Otsetoimelised antikoagulandid: näidustused ja vastunäidustused. Ülevaade fondidest

Antikoagulandid on üks ravimite rühmi, mis mõjutavad vere hüübimissüsteemi, takistades verehüüvete teket veresoontes. Sõltuvalt toimemehhanismist jagatakse need ravimid tavaliselt kahte alarühma: otsesed ja kaudsed antikoagulandid. Allpool räägime esimesest antikoagulantide rühmast - otsene tegevus.

Vere hüübimissüsteem: põhifüsioloogia

Vere hüübimine on füsioloogiliste ja biokeemiliste protsesside kombinatsioon, mille eesmärk on peatada varem alanud veritsus. See on keha kaitsev reaktsioon, mis takistab massilist verekaotust.

Vere hüübimine toimub kahes etapis:

• primaarne hemostaas;
• ensümaatiline koagulatsioon.

Primaarne hemostaas

Selles kompleksses füsioloogilises protsessis osalevad kolm struktuuri: veresoonte sein, kesknärvisüsteem ja trombotsüüdid. Kui veresoonte sein on kahjustatud ja veritsus algab, surutakse perforatsioonikoha ümber paiknevad siledad lihased kokku ja veresooned spasmiks. Selle sündmuse olemus on refleks, see tähendab, et see toimub tahtmatult pärast sobivat närvisüsteemi signaali.

Järgmine etapp on vereliistakute haardumine (kleepumine) veresoonte seina kahjustamise ja nende vahelise agregatsiooni (sidumise) vahel. 2-3 minuti pärast peatub verejooks, sest vigastuskoht on ummistunud verehüüvega. Kuid see tromb on endiselt lahtine ja vereplasma vigastuskohas on veel vedelik, nii et teatud tingimustel võib verejooks areneda uue jõuga. Primaarse hemostaasi järgmise etapi põhiolemus on see, et trombotsüüdid läbivad mitmeid metamorfoose, mille tulemusena vabaneb neist 3 hüübimisfaktor: nende koostoime viib trombiini ilmumiseni ja käivitab rea keemilisi reaktsioone - ensümaatilist koagulatsiooni.

Ensümaatiline koagulatsioon

Kui anuma seina kahjustuste piirkonnas esineb trombiini jälgi, siis algab koagulatsioonifaktorite interaktsioonide kaskaad verega vallandavate ainetega, ilmneb veel üks tegur - tromboplastiin, mis toimib aktiivse trombiini moodustamisel koos spetsiifilise aine protrombiiniga. See reaktsioon esineb ka kaltsiumisoolade osalusel, moodustub trombiin koostoimes fibrinogeeni ja fibriiniga, mis on lahustumatu aine - selle kiud sadestuvad.

Järgmine etapp on verehüübe kokkusurumine või tagasitõmbumine, mis saavutatakse selle tihendamise, kokkusurumise teel, mille tulemuseks on läbipaistva vedela seerumi eraldamine.
Ja viimane etapp on eelnevalt moodustunud trombi lahustumine või lüüsimine. Selle protsessi käigus mõjutavad paljud ained üksteisega ja selle tulemusena tekib vere ensüümi fibrinolüsiin, mis hävitab fibriinfilamenti ja muundab selle fibrinogeeniks.
Tuleb märkida, et osa koagulatsiooniprotsessis osalevatest ainetest moodustub maksas K-vitamiini otsesel osalusel: selle vitamiini puudus põhjustab koagulatsiooni protsesside katkemist.

Otsese toimega antikoagulantide kasutamise näidustused ja vastunäidustused

Kasutage selle rühma narkootikume järgmistes olukordades:

• vältida verehüüvete teket või piirata nende lokaliseerumist erinevate kirurgiliste sekkumiste ajal, eriti südame ja veresoontega;
• progresseeruva stenokardia ja ägeda müokardiinfarkti korral;
• sügavate veenide ja perifeersete arterite, aju veresoonte, silmade, kopsuarteri embolia ja tromboosiga;
• levinud intravaskulaarse koagulatsiooniga;
• vere hüübimise vältimiseks mitmetes laboriuuringutes;
• säilitada hemodialüüsi või kardiovaskulaarse ümbersõidu ajal vere hüübimist.

Igal otsetoimiva antikoagulandil on oma vastunäidustused, peamiselt:

Kõrge vererõhu korral on soovitatav nende ravimite väljakirjutamisel raseduse ajal esimese 3-8 päeva jooksul pärast manustamist või operatsiooni olla ettevaatlik.

Otsetoimega antikoagulantide klassifitseerimine

Sõltuvalt struktuuri ja toimemehhanismi omadustest on selle rühma ravimid jagatud kolme alarühma:

• fraktsioneerimata hepariini preparaadid (hepariin);
• madala molekulmassiga hepariini (Nadropariin, Enoksapariin, Daltepariin jt) ravimid;
• heparinoidid (sulodeksiid, pentosaanpolüsulfaat);
• otsesed trombiini inhibiitorid - hirudiini ravimid.

Frakteerimata hepariini preparaadid

Selle ravimiklassi peamine esindaja on hepariin ise.
Selle ravimi antitrombootiline toime seisneb selle ahelate võimes inhibeerida peamist vere hüübimisensüümi, trombiini. Hepariin seondub koensüüm - antitrombiin III-ga, mille tulemusena seostub viimane aktiivsemalt plasma koagulatsioonifaktorite rühmaga, vähendades nende aktiivsust. Hepariini suurtes annustes manustamisel pärsib see ka fibrinogeeni muundumist fibriiniks.

Lisaks ülaltoodule on sellel ainel mitmeid muid mõjusid:

• aeglustab vereliistakute, leukotsüütide ja punaste vereliblede agregatsiooni ja adhesiooni;
• vähendab veresoonte läbilaskvust;
• parandab külgnevate laevade verevarustust, tagatisi;
• vähendab veresoonte seina spasmi.

Hepariini valmistatakse süstelahuse kujul (1 ml lahust sisaldab 5000 U toimeainet), samuti geelide ja salvide kujul paikseks kasutamiseks.

Hepariini manustatakse subkutaanselt, intramuskulaarselt ja intravenoosselt.

Ravim toimib kiiresti, kuid kahjuks suhteliselt lühidalt - ühe intravenoosse süstiga hakkab see toimima peaaegu kohe ja toime kestab 4-5 tundi. Lihasesse viimisel ilmneb toime pärast pool tundi ja kestab kuni 6 tundi, subkutaanselt, vastavalt 45-60 minutit ja kuni 8 tundi.

Hepariini nimetatakse sageli mitte üksi, vaid kombinatsioonis fibrinolüütikumide ja trombotsüütide vastaste ainetega.
Annused on individuaalsed ja sõltuvad haiguse iseloomust ja tõsidusest, samuti selle kliinilistest ilmingutest ja laboratoorsetest parameetritest.

Hepariini toimet tuleb jälgida APTT - aktiveeritud osalise tromboplastiini aja määramisel - vähemalt kord iga 2 päeva jooksul esimese ravinädala jooksul ja seejärel harvemini - üks kord iga 3 päeva järel.

Kuna hemorraagilise sündroomi teke on selle ravimi kasutuselevõtu taustal võimalik, tuleb seda manustada ainult haigla keskkonnas meditsiinitöötaja pideva järelevalve all.
Lisaks hemorraagiatele võib hepariin põhjustada alopeetsia, trombotsütopeenia, hüperaldosteronismi, hüperkaleemia ja osteoporoosi arengut.

Kohalikuks kasutamiseks mõeldud hepariinipreparaadid on Lioton, Linoven, Thrombophob jt. Neid kasutatakse nii kroonilise veenipuudulikkuse profülaktikaks kui ka kompleksseks raviks: nad takistavad verehüüvete moodustumist alumiste jäsemete sapenoonsetes veenides ning vähendavad ka jäsemete paistetust, kõrvaldavad nende raskuse ja vähendavad valu sündroomi raskust.

Madalmolekulaarsed hepariinipreparaadid

See on uue põlvkonna ravimid, millel on hepariini omadused, kuid millel on mitmeid kasulikke omadusi. Xa-teguri inaktiveerimisel vähendavad nad tõenäolisemalt verehüüvete riski, samas kui nende antikoagulantne toime on vähem väljendunud, mis tähendab, et verejooks on vähem tõenäoline. Lisaks imenduvad väiksema molekulmassiga hepariinid paremini ja kestavad kauem, st efekti saavutamiseks on vaja väiksemat annust ravimit ja väiksemat süstide arvu. Lisaks põhjustavad nad osteoporoosi ja trombotsütopeeniat ainult erandjuhtudel, äärmiselt harva.

Madala molekulmassiga hepariinide peamised esindajad on daltepariin, enoksapariin, Nadropariin, hemipariin. Mõelge igaüks neist üksikasjalikumalt.

Daltepariin (Fragmin)

Vere hüübimine aeglustub veidi. Summutab agregatsiooni, praktiliselt ei mõjuta adhesiooni. Lisaks on sellel teatud määral immunosupressiivseid ja põletikuvastaseid omadusi.
Saadaval süstelahuse kujul.

Ravimit süstitakse veeni või subkutaanselt. Intramuskulaarne süstimine on keelatud. Doseeritakse vastavalt skeemile, sõltuvalt haigusest ja patsiendi tõsidusest. Daltepariini kasutamine võib põhjustada vereliistakute taseme langust veres, hemorraagia teket, samuti kohalikke ja üldisi allergilisi reaktsioone.
Vastunäidustused on sarnased teiste otseselt toimivate antikoagulantide rühma ravimitega (eespool loetletud).

Enoksapariin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Pärast subkutaanset manustamist imendub veri kiiresti ja täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon märgitakse 3-5 tunni jooksul. Poolväärtusaeg on rohkem kui 2 päeva. Eraldub uriiniga.

Saadaval süstelahuse kujul. See süstitakse reeglina subkutaanselt kõhu seina piirkonnas. Manustatud annus sõltub haigusest.
Kõrvaltoimed on standardsed.
Ärge kasutage seda ravimit patsientidel, kellel esineb bronhospasm.

Nadropariin (fraxipariin)

Lisaks otsesele antikoagulantidele on sellel ka immunosupressiivne ja põletikuvastane toime. Lisaks vähendab see veres β-lipoproteiinide ja kolesterooli taset.
Pärast subkutaanset manustamist imendub see peaaegu täielikult, ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 4-6 tunni pärast, poolväärtusaeg on 3,5 tundi ja 8-10 tundi nadropariini korduval manustamisel.

Reeglina süstitakse kõhupiirkonda: subkutaanselt. Manustamise sagedus on 1-2 korda päevas. Mõnel juhul kasutatakse intravenoosset manustamisviisi vere hüübimisparameetrite kontrolli all.
Annustamine sõltub patoloogiast.
Kõrvaltoimed ja vastunäidustused on sarnased teiste selle rühma ravimitega.

Bemipariin (Cybor)

Sellel on tugev antikoagulant ja mõõdukas hemorraagiline toime.

Pärast subkutaanset manustamist imendub ravim kiiresti ja täielikult verre, kus selle maksimaalne kontsentratsioon on täheldatud 2-3 tunni pärast. Ravimi poolväärtusaeg on 5-6 tundi. Tänapäeva aretusmeetodi kohta pole teavet.

Vormi vabastamine - süstelahus. Manustamisviis on subkutaanne.
Annused ja ravi kestus sõltuvad haiguse tõsidusest.
Kõrvaltoimed ja vastunäidustused on loetletud eespool.

Ravimit ei ole soovitatav kasutada samaaegselt teiste antikoagulantide, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, süsteemsete glükokortikoidide ja dekstraaniga: kõik need ravimid suurendavad bemipariini toimet, mis võib põhjustada verejooksu.

Heparinoidid

See on poolsünteetilise päritoluga mukopolüsahhariidide rühm, millel on hepariini omadused.
Selle klassi ravimid toimivad eranditult faktor Xa suhtes, olenemata angiotensiin III-st. Neil on antikoagulant, fibrinolüütiline ja lipiidide taset alandav toime.

Reeglina kasutatakse neid kõrgenenud veresuhkru taseme põhjustatud angiopaatiaga patsientide raviks: suhkurtõve korral. Lisaks kasutatakse neid hemodialüüsi ja kirurgiliste operatsioonide ajal tromboosi vältimiseks. Neid kasutatakse ka ägeda, subakuutse ja kroonilise aterosklerootilise, trombootilise ja trombemboolse haiguse korral. Tugevdada stenokardiaga patsientide ravi (st valu tugevuse vähendamise) antianginaalset toimet. Selle ravimirühma peamised esindajad on sulfodeksiin ja pentosaanpolüsulfaat.

Sulodeksiin (Wessel Due F)

Saadaval kapslite ja süstelahuse kujul. Soovitatav on manustada intramuskulaarselt 2-3 nädalat, seejärel võtta suu kaudu veel 30... 40 päeva. Ravi kestus on 2 korda aastas ja sagedamini.
Ravimi võtmise ajal võib tekkida iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, hematoomid süstekohal ja allergilised reaktsioonid.
Vastunäidustused on tavalised hepariini ravimite puhul.

Pentosan polüsulfaat

Moodustage kaetud tabletid ja süstelahus.
Manustamisviis ja annus varieeruvad sõltuvalt haiguse omadustest.
Allaneelamisel imendub väikestes kogustes: selle biosaadavus on ainult 10%, subkutaanse või intramuskulaarse manustamise korral on biosaadavus 100%. Maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 1-2 tundi pärast manustamist, poolväärtusaeg on võrdne päevaga või rohkem.
Ülejäänud ravim on sarnane teiste antikoagulantide rühma ravimitega.

Hirudiini preparaadid

Leechi süljenäärmete poolt eraldatav aine - hirudiin - sarnaneb hepariinravimitega ja omab antitrombootilisi omadusi. Selle toimemehhanism on seostuda otse trombiiniga ja inhibeerida seda pöördumatult. See mõjutab osaliselt teisi vere hüübimistegureid.

Mitte nii kaua aega tagasi töötati välja hirudiinil põhinevad preparaadid - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban, kuid nad ei saanud laialdast kasutamist, mistõttu ei ole nende kasutamisel veel kogutud kliinilisi kogemusi.

Sooviksime eraldi öelda kahe suhteliselt uue ravimiga, millel on antikoagulantne toime - see on fondapariinuks ja rivaroksabaan.

Fondapariinuks (Arixtra)

Sellel ravimil on antitrombootiline toime, inhibeerides selektiivselt faktorit Xa. Kui kehas on fondapariinuks seondub antitrombiin III-ga, suurendab see Xa faktori neutraliseerimist mitmel sajandil. Selle tulemusena katkestatakse koagulatsiooniprotsess, trombiini ei moodustu, mistõttu ei saa tekkida verehüübed.

Pärast subkutaanset manustamist imendub kiiresti ja täielikult. Pärast ravimi ühekordset süstimist märgitakse selle maksimaalne kontsentratsioon veres 2,5 tunni pärast. Veres seondub see antitrombiin II-ga, mis määrab selle toime.

Eriti eritub uriiniga muutumatul kujul. Poolväärtusaeg on 17-21 tundi, sõltuvalt patsiendi vanusest.

Saadaval süstelahuse kujul.

Manustamisviis on subkutaanne või intravenoosne. Intramuskulaarne ei kehti.

Ravimi annus sõltub patoloogia liigist.

Vähenenud neerufunktsiooniga patsiendid vajavad Arikstry annuse kohandamist sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksafunktsiooni märkimisväärse langusega patsiente kasutatakse ravimit väga hoolikalt.
Seda ei tohi kasutada samaaegselt ravimitega, mis suurendavad verejooksu riski.

Rivaroksabaan (Xarelto)

Sellel ravimil on kõrge toime selektiivsus faktor Xa suhtes, mis inhibeerib selle aktiivsust. Suukaudsel manustamisel on seda iseloomulik kõrge biosaadavus (80-100%), mis on suukaudselt imendunud seedetraktis.

Rivaroksabaani maksimaalne kontsentratsioon veres täheldatakse 2-4 tunni jooksul pärast ühekordset manustamist.

Eraldatud kehast pooleks uriiniga, pooled väljaheitega. Poolväärtusaeg on 5-9 kuni 11-13 tundi, sõltuvalt patsiendi vanusest.

Vormide vabastamine - pillid.
On neelatud, olenemata söögikordadest. Nagu ka teiste otsetoimivate antikoagulantide puhul, varieerub ravimi annus sõltuvalt haiguse liigist ja raskusest.

Rivaroksabaani kasutamine ei ole soovitatav teatud seenevastaste või HIV-vastaste ravimitega ravitud patsientidele, sest need võivad suurendada Xarelto kontsentratsiooni veres, mis võib põhjustada verejooksu.

Raske neerukahjustusega patsiendid vajavad rivaroksabaani annuse kohandamist.
Naised, kellel on reproduktiivsus, peaksid selle raviga ravi ajal olema raseduse ajal usaldusväärselt kaitstud.

Nagu näete, pakub kaasaegne farmakoloogiline tööstus märkimisväärset valikut otsetoimivate antikoagulantide ravimitest. Mingil juhul ei saa te ise ravida, kõik ravimid, nende annus ja kasutamise kestus määratakse ainult arsti poolt, lähtudes haiguse tõsidusest, patsiendi vanusest ja muudest olulistest teguritest.

Milline arst võtab ühendust

Otseseid antikoagulante määrab kardioloog, fleboloog, angioloog või veresoonkonna kirurg, samuti hemodialüüsi spetsialist (nephrologist) ja hematoloog.

Fraktsioonita hepariini ravimid

Fraktsioonita hepariin (standard) on ravim, mis kaudselt (koos antitrombiin III-ga) inhibeerib vere hüübimissüsteemi ja teiste vere hüübimisfaktorite peamist ensüümi, mis põhjustab antikoagulantseid ja antitrombootilisi toimeid.

Inimestel võib endogeenset hepariini leida kopsudes, soole limaskestas ja lihastes. Vastavalt struktuurile on hepariin glükosaminoglükaani fraktsioonide segu, mis koosneb D-glükoosamiini ja D-glükuroonhappe sulfaatide jääkidest molekulmassiga 2000 kuni 50 000 daltonit.

Meditsiinilisel otstarbel toodavad sigade ja veiste kopsude limaskestad fraktsioneerimata (standard) hepariini keskmise molekulmassiga 12 000–16 000 daltonit, mida kasutatakse süsteemset (hepariinilahust) ja kohalikku ravimit (hepariini salvi). Lioton 1000, Trombless) tegevus.

Frakteerimata (standard) hepariini antikoagulantse ja antitrombootilise toime mehhanism realiseeritakse ravimi võime tõttu pärssida kaudselt veres hüübimissüsteemi, trombiini ja teiste vere hüübimisfaktorite peamist ensüümi.

See protsess toimub fraktsioneerimata (standardse) hepariini ja antitrombiini III vahelise interaktsiooniga, mis viib viimase konfiguratsiooni muutumiseni. Selle tulemusena kiirendatakse antitrombiini III ja selliste koagulatsioonisüsteemide selliste faktorite aktiivsete keskuste interaktsiooni nagu IXa, XIa, XIIa, Xa, kallikreiin, trombiin, mis viib nende inaktiveerumiseni.

Aga kui näiteks Xa faktori inhibeerimine on piisav fraktsioneerimata (standardse) hepariini ja antitrombiini III vahel, on trombiini inaktiveerimine vajalik sideme moodustamiseks ravimimolekuli ja antitrombiini III vahel, samuti trombiini endaga, mis on võimalik juhul, kui on olemas fraktsioneerimata (standardne). ) hepariin vähemalt 18 pentasahhariidi jääki.

Fraktsioonita (standard) hepariinis on teguri Xa (antitrombotsüütide) ja faktor IIa (antikoagulant) vastase toime suhe 1: 1.

Mittefraktsioonitud (standard) hepariini muud toimed:

• Fibrinogeeni muundumise inhibeerimine fibriiniks (suurtes annustes).
• Von Willebrandi teguri inaktiveerimine, millel on proagregatiivne toime.
• Hüaluronidaasi aktiivsuse inhibeerimine.
• Lipiide vähendav toime.

Frakteerimata (standard) hepariin toimib kiiresti, kuid lühidalt. Ühekordse intravenoosse süstimise korral algab vere hüübimise pärssimine peaaegu kohe ja kestab 4-5 tundi, lisaks on teada, et ainult kolmandikul ravimimolekulist on kõrge afiinsus antitrombiini III suhtes, mistõttu ravimi antikoagulantne toime on realiseeritud. Ülejäänud molekulil on madal antikoagulantne toime, kuid see põhjustab suure verejooksu riski.

Pärast intravenoosset booluse manustamist areneb kohe fraktsioneerimata (standardne) hepariin. Kui s / c manustamine, on ravimi biosaadavus vahemikus 10 kuni 40% ja see hakkab toimima umbes 20-30 minuti pärast. Ravimi maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse 2-4 tunni jooksul, pärast poolväärtusaega on intravenoosne boolus ligikaudu 30-150 minutit. (keskmiselt 60 min.). Poolväärtusaeg pärast s / c süstimist on 60-120 minutit (keskmiselt 90 min). Ravim eritub neerude kaudu peamiselt metaboliitidena.

• Müokardi infarkt.
• Ebastabiilne stenokardia.
• Südame ja veresoonte operatsioonide ettevalmistamine.
• Süvaveenide trombemboolia ja kopsuemboolia ennetamine ja ravi.
• Trombootiliste komplikatsioonide ennetamine ja ravi mehaaniliste kunstlike südameklappide juuresolekul.
• Trombootiliste tüsistuste ärahoidmine veresoonte luumenis, hemodialüüs, kardiopulmonaalne ümbersõit.

• Ülitundlikkus.
• Hemofiilia.
• Hemorraagiline diatees.
• Igasuguse lokaliseerimise veritsemine.
• Pahaloomuline arteriaalne hüpertensioon.
• Peptiline haavand ja kaksteistsõrmiksoole haavand.
• Subakuutne bakteriaalne endokardiit.
• Maksa pahaloomulised kasvajad.
• Neerupuudulikkus.
• Diabeet.
• Toimingud ajus ja seljaajus.
• Arvatavasti koljusisene verejooks.
• Immuuntrombotsütopeenia (ajaloos).

• Vere hüübimissüsteemist:
  • Verejooks süstekohal.
  • Kirurgiliste haavade veritsemine.
  • Seedetrakti verejooks.
  • Hematuuria.
  • Trombotsütopeenia.
• Allergilised reaktsioonid:
  • Erüteem.
• Dermatoloogilised reaktsioonid:
  • Alopeetsia (pikaajaline kasutamine).
• Lihas-skeleti süsteemist:
  • Osteoporoos
  • Spontaansed luumurrud.

Fraktsioonimata (standard) hepariiniga ravi ajal on vajalik vere hüübimisparameetrite kontroll.

Hematoomide ohu tõttu ei saa intramuskulaarselt manustada fraktsioneerimata (standard) hepariini. Ravimit ei tohi kasutada avatud haavade ja limaskestade suhtes.

Kasutamine raseduse ajal on võimalik ainult rangete näidustuste korral, hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Näidustuste kohaselt on imetamise ajal võimalik kasutada fraktsioneerimata (standard) hepariini.

Frakteerimata (standard) hepariini efektiivsus suureneb samaaegsel kasutamisel teiste antikoagulantide, antitrombotsüütide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

Ergot alkaloidid, türoksiin, tetratsükliin, antihistamiinid ja nikotiin vähendavad fraktsioneerimata (standard) hepariini efektiivsust.

Antikoagulandid: ravimite toimemehhanism, näidustused ja vastunäidustused

Statistika kohaselt on Venemaal suremuse struktuuris üks juhtivaid kohti mitmesugustes trombemboolilistes tüsistustes (kopsuemboolia, süvaveenitromboos). Meditsiinis kasutatakse selliste seisundite raviks antikoagulante - aineid, mis takistavad fibriini õhukeste kiudude teket koagulatsioonitegurite mõjul, pärsivad juba moodustunud verehüübe kasvu ja suurendavad sisemise fibrinolüütilise (verehüübe resorptsiooni) ensüümide aktiivsust.

Praegu põhineb antikoagulantide klassifikatsioon nende toime kehas kasutamisel. On ravimeid:

• Otsene toimimine (nt hepariin). Toimige kiiresti, nende toime on seotud otsese mõjuga vere hüübimissüsteemile erinevate koagulatsioonifaktorite ja kolme koagulatsioonifaasi inhibeerimise komplekside moodustumise kaudu.
• Kaudne tegevus (K-vitamiini antagonistid). Nad tegutsevad pikka aega, kuid pärast latentset („vaigistavat”) perioodi lõpetavad nad K-vitamiini konversiooniga seotud ensüümi aktiveerumise, peatades seeläbi vitamiinist sõltuvate plasma koagulatsioonifaktorite (II, VII, IX, X) tootmise.

Frakteerimata hepariin (UFH) on koduloomade elunditest saadud looduslik aine. Selle toimemehhanism põhineb võimel seonduda antitrombiiniga ja seeläbi suurendada selle võimet deaktiveerida hüübimisfaktorid IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Trombiin (faktor IIa) on eriti tundlik hepariin-antitrombiini kompleksi toime suhtes.

Hepariini toime viiakse läbi ainult parenteraalselt manustatuna: pärast intravenoosset manustamist ilmneb aktiivsus kohe pärast subkutaanset manustamist 20–60 minuti pärast, kui biosaadavus on 10–40% (st ainult see protsent ainest jõuab süsteemse vereringeni). Kuna fraktsioneerimata hepariin seondub plasmavalkudega, on sellel ravimil sageli ettearvamatu antikoagulantne toime. Hepariini vajaliku terapeutilise kontsentratsiooni loomiseks ja säilitamiseks veres vajab pidevat intravenoosset manustamist või regulaarset subkutaanset süstimist, võttes arvesse biosaadavust. Ravi ohjamiseks on vaja määrata aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT), mille indikaatorid peaksid jääma kontrollväärtuse vahemikku 1,5-2,3.

Madala molekulmassiga hepariinid (LMWH) töödeldakse keemiliselt või ensümaatiliselt fraktsioneerimata hepariiniga. Toimemehhanism on sarnane UFG-ga, kuid LMWH on oluliselt aktiivsem hüübimisfaktori Xa suhtes kui trombiin. Intravenoosse manustamise korral ilmneb maksimaalne aktiivsus subkutaanse manustamise järel 5 minuti pärast - 3-4 tunni pärast, kui biosaadavus on üle 90%, mistõttu plasma antikoagulandi aktiivsuse stabiilse taseme säilitamiseks ei ole erinevalt UFH-st vajalik pidev intravenoosne infusioon. Ravimi doseerimine viiakse läbi individuaalselt Xa-vastase veresuhkru kontrolli all.

Naatrium Fondapariinuks on ravim, mis desaktiveerib Xa hüübimisfaktori selektiivselt. Aine biosaadavus pärast subkutaanset manustamist on 100% ja aktiivsus säilib 17-21 tundi, seega on terapeutilise kontsentratsiooni saavutamiseks piisav ühekordne subkutaanne süstimine.

Bivalirudiin on aine, mis pärsib otseselt trombiini, ainsa sarnase toimega ravimit, mis on registreeritud parenteraalseks manustamiseks Venemaal. Selle toime on suunatud mitte ainult veres ringleva trombiini, vaid ka moodustunud trombi sees oleva trombiini suhtes. Ravimit manustatakse ainult intravenoosselt ja selle toime aeg on vaid 25 minutit. Ettenähtud annused on fikseeritud ja ei vaja vere hüübimisparameetrite jälgimist.

Hepariinnaatrium (hepariinnaatrium)

Sisu

Vene nimi

Ladinaine nimetus Hepariinnaatrium

Keemiline nimetus

Mükopolüsahhariid Polükterhappesteerer

Farmakoloogilised rühmad Hepariinnaatrium

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CASi kood

Aine iseloomustus Hepariinnaatrium

Antikoagulantide otsene toime.

Saadud veiste kopsudest või sigade peensoole limaskestast. Naatriumhepariin - amorfne pulber valge kuni hallikaspruun, lõhnatu, hügroskoopne. Lahustub vees ja soolalahuses, pH 1% vesilahuses, 6-7,5. Praktiliselt ei lahustu etanoolis, atsetoonis, benseenis, kloroformis, eetris. Aktiivsus määratakse bioloogilise meetodiga vastavalt vere hüübimisaja pikendamise võimele ja väljendatuna toimeühikutes.

Farmakoloogia

See seondub antitrombiin III-ga, põhjustab oma molekulis konformatsioonilisi muutusi ja kiirendab antitrombiin III integreerumist koagulatsioonisüsteemi seriinproteaasidega; selle tulemusena on blokeeritud trombiin, aktiveeritud faktorite IX, X, XI, XII, plasmiini ja kallikreiini ensümaatiline aktiivsus.

Seob trombiini; See reaktsioon on looduses elektrostaatiline ja sõltub suuresti hepariinimolekuli pikkusest; ainult väike osa hepariini molekulist omab afiinsust ATIII suhtes, mis tagab peamiselt selle antikoagulandi aktiivsuse. Trombiini inhibeerimine antitrombiini poolt on aeglane protsess; hepariin-ATIII kompleksi moodustumine kiireneb märkimisväärselt hepariini otsese seostumise tõttu ATIII molekuli gamma-aminolüsüülrühmadega ja trombiini (seriini) ja hepariin-ATIII kompleksi (arginiini kaudu) koostoime tõttu; pärast trombiini inhibeerimisreaktsiooni lõppu vabaneb hepariin hepariin-ATIII kompleksist ja seda saab keha taaskasutada ning ülejäänud kompleksid eemaldatakse endoteeli süsteemiga; vähendab vere viskoossust, vähendab vaskulaarset läbilaskvust, mida stimuleerib bradükiniin, histamiin ja teised endogeensed tegurid, ning seega takistab staasi teket; endoteelirakkude pinnal on leitud endogeensete hepariini analoogide eriretseptoreid; hepariini võib sorteerida endoteeli ja vererakkude membraanide pinnale, suurendades nende negatiivset laengut, mis takistab vereliistakute, erütrotsüütide, leukotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni; ATIII madala afiinsusega hepariinimolekulid pärsivad silelihase hüperplaasiat, sh. trombotsüütide adhesiooni inhibeerimise tõttu nende rakkude kasvufaktori vabanemise pärssimisega inhibeerivad lipoproteiini lipaasi aktivatsiooni, vältides seeläbi ateroskleroosi arengut; Hepariin seob komplementisüsteemi mõned komponendid, vähendades selle aktiivsust, takistab lümfotsüütide koostööd ja immunoglobuliinide moodustumist, seob histamiini, serotoniini - kõik see põhjustab allergiavastast toimet; interakteerub pindaktiivse ainega, vähendades selle aktiivsust kopsudes; omab mõju sisesekretsioonisüsteemile - pärsib ülemäärast aldosterooni sünteesi neerupealise koorikus, seob adrenaliini, moduleerib munasarjade vastust hormonaalsetele stiimulitele, parandab parathormooni aktiivsust; ensüümidega suhtlemise tulemusena võib see suurendada aju türosiini hüdroksülaasi, pepsinogeeni, DNA polümeraasi aktiivsust ja vähendada müosiini ATPaasi, püruvaadi kinaasi, RNA polümeraasi, pepsiini aktiivsust.

Koronaararterite haigusega patsientidel (kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega) vähendab see ägeda koronaararterite tromboosi, müokardiinfarkti ja äkksurma tekkimise riski. Vähendab korduvate südameatakkide sagedust ja patsientide suremust pärast müokardiinfarkti. Suurte annuste korral on see efektiivne kopsuemboolias ja venoosse tromboosi korral väikestes annustes venoosse trombemboolia, sh. pärast operatsiooni; vere hüübimise sisse / sisse lülitamisel aeglustub peaaegu kohe, kusjuures / m - 15-30 minuti pärast, s / c - pärast 40-60 minutit pärast sissehingamist, maksimaalne toime - pärast päeva; antikoagulandi toime kestus vastavalt - 4–5 tundi, 6 tundi, 8 tundi, 1–2 nädalat, terapeutiline toime - trombi tekke ennetamine - kestab palju kauem. Antitrombiin III puudus plasmas või tromboosi kohas võib piirata hepariini antitrombootilist toimet.

Kõrgeim biosaadavus märgitakse sisse / sissejuhatuses; biosaadavus on sc süstimisel halb, C_max plasmas saavutatakse see 2... 4 tunni jooksul; T_1/2 plasmast on 1-2 tundi; plasmas on see peamiselt valkudega seotud seisundis; endoteelirakud ja mononukleaarse makrofaagisüsteemi rakud intensiivselt kinni haaratud, mis on kontsentreeritud maksas ja põrnas. Sissehingamise teel manustatakse seda alveolaarsete makrofaagide, kapillaaride endoteeli, suurte veresoonte ja lümfisoonte poolt: need rakud on hepariini sadestamise peamine koht, kust see järk-järgult vabaneb, säilitades teatud plasma taseme; läbib desulfuratsiooni N-desulfamidase ja trombotsüütide heparinaasi mõjul, mis on hepariini metabolismis hilisemates etappides; Desulfateeritud molekulid muundatakse neerude endoglükosidaasiga väikese molekulmassiga fragmentideks. Eritumine toimub neerude kaudu metaboliitidena ja ainult suurte annuste manustamise teel muutumatul kujul eritumist. Ei läbi platsentaarbarjääri, ei eritu rinnapiima.

Paikselt manustamisel imendub väike kogus hepariini nahapinnalt süsteemsesse vereringesse. C_max täheldatud veres pärast 8 tundi pärast manustamist.

Hepariinnaatriumi kasutamine

Parenteraalne: ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt; trombemboolilised komplikatsioonid müokardiinfarktis, operatsioonid südamel ja veresoontel, pulmonaalne trombemboolia (sealhulgas perifeersete veenide haigused), koronaararterite ja aju veresoonte tromboos, tromboflebiit (ennetamine ja ravi); DIC, mikrotromboosi profülaktika ja ravi ning kahjustatud mikrotsirkulatsioon; süvaveenide tromboos; neeruveeni tromboos; hemolüütiline ureemiline sündroom; kodade virvendus (kaasa arvatud emboliseerumine), mitraalne südamehaigus (tromboosi ennetamine); bakteriaalne endokardiit; glomerulonefriit; lupus nefriit. Vere hüübimise ennetamine ekstrakorporaalsete meetodite korral (ekstratservaalne vereringe südameoperatsiooni, hemosorptsiooni, hemodialüüsi, peritoneaaldialüüsi, tsütafereesi) ajal, sunddiurees; veenide kateetrite pesemine.

Väline: rändeflebiit (sealhulgas krooniline veenilaiendite haigus ja veenilaiendite haavandid), pindmiste veenide tromboflebiit, lokaalne turse ja aseptiline infiltratsioon, tüsistused pärast kirurgilisi operatsioone veenides, nahaalune hematoom (sh flebektoomia järel), trauma, liigeste, kõõluste, lihaskoe verevalumid.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus; parenteraalse ravimvormi: hemorraagilise diathesis, hemofiilia, vaskuliit, trombotsütopeenia (sealhulgas varasem hepariini indutseeritud), verejooks, leukeemia, suurenenud veresoonte läbilaskvust, polüübid, vähi ja seedetrakti haavandiline kahjustuste söögitoru veenilaienditest, ravile raskesti alluv hüpertensioon akuutne bakteriaalne endokardiit, trauma (eriti kraniocerebraalne), hiljutine silmakirurgia, aju ja lülisamba, maksa ja / või neerude rasked kõrvalekalded.

Väliseks kasutamiseks: haavand-nekrootilised, mädased protsessid nahal, naha terviklikkuse traumaatiline rikkumine.

Piirangud. T

Väliseks kasutamiseks: suurenenud kalduvus verejooksuni, trombotsütopeenia.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

Raseduse ajal ja rinnaga toitmise ajal on võimalik ainult rangete näidustuste kohaselt.

FDA - C lootele toime kategooria.

Hepariinnaatriumi kõrvaltoimed

Närvisüsteemist ja meeleorganitest: pearinglus, peavalu.

Südame-veresoonkonna ja vereringe (vere moodustumine, hemostaas) küljest: trombotsütopeenia (6% patsientidest) - varane (2-4 päeva ravi) ja hiline (autoimmuunne), harvadel juhtudel surmava tulemusega; hemorraagilised tüsistused - verejooks seedetraktist või kuseteedelt, retroperitoneaalsed hemorraagiad munasarjades, neerupealised (koos akuutse neerupealiste puudulikkusega).

Seedetrakti organite osa: isutus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, suurenenud transaminaaside tase veres.

Allergilised reaktsioonid: naha hüpereemia, narkootikumide palavik, urtikaaria, lööve, sügelus, bronhospasm, anafülaktilised reaktsioonid, anafülaktiline šokk.

Muud: pikaajaline kasutamine - alopeetsia, osteoporoos, pehmete kudede kaltsineerimine, aldosterooni sünteesi pärssimine; süstimisreaktsioonid - ärritus, hematoom, valu manustamisel.

Paikselt manustamisel: naha punetus, allergilised reaktsioonid.

Koostoime

Tõhusust naatriumhepariini tõhustatud atsetüülsalitsüülhapet, dekstraanist, fenüülbutasoon, ibuprofeen, indometatsiin, dipüridamool, hüdroksüklorokiin, varfariini, dicumarol - suurenenud veritsusohuni (kombineeritud kasutamist ettevaatlikult) väheneb - südameglükosiididel, tetratsükliinid, nikotiin, antihistamiinikumid, muutused - nikotiini hape.

Hepariinnaatriumi (sh geeli kujul) kombineeritud kasutamine kaudsete antikoagulantidega võib põhjustada PT pikenemist. Verejooksu oht suureneb koos diklofenaki ja ketorolakiga, kui seda manustatakse parenteraalselt (vältige kombinatsiooni, kaasa arvatud hepariin väikestes annustes). Klopidogreel suurendab verejooksu riski.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud aine Hepariinnaatrium

Vere hüübimisaja pidev jälgimine on vajalik; tühistamine peaks toimuma järk-järgult.

Väliselt rakendatuna ei tohi seda kasutada avatud haavade või limaskestade suhtes. Geel ei ole määratud samaaegselt MSPVA-de, tetratsükliinide, antihistamiinravimitega.

Frakteerimata hepariin (UFG)

Mis on UFG üldine koht? UFG on traditsiooniliselt üks peamisi antitrombootilisi ravimeid. UFH on heterogeenne mukopolüsahhariid, millel on keeruline ja mitmekülgne toime koagulatsioonimehhanismidele ja veresoonetele. Peamised mõjud: koostoime antitrombiin III ja trombiiniga (tuntud ka kui hüübimisfaktor IIa), mis viib trombiini indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni vähenemiseni (vajalik ACS, PCI, venoosse tromboosi korral).

Mis on UFG toimemehhanism? UFH toime sõltub annusest ja sisaldab järgmist:

· Antitrombiin III seondumine UFH pentasahhariidide segmendiga, mis viib antitrombiini aktiveerumiseni, trombiini seondumine (kaudne antitrombiini toime). See omakorda põhjustab trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni vähenemist, trombiini koostoime vähenemist fibrinogeeniga (ja fibriini moodustumise vähenemist);

· Samaaegselt - trombiini seondumine UFH 13-sahhariidi segmendiga. See vähendab trombiini aktiivsust (otsene antitrombiini toime), vähendab trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni, vähendab trombiini koostoimet fibrinogeeniga;

· Hepariin-antitrombiini kompleks blokeerib hüübimisfaktorid Xa, IXa ja XIa;

· Aktiveeritud antitrombiin inhibeerib mitmeid teisi hüübimisproteaase.

Nende mõjude tõttu on UFG võimeline vältima verehüüvete esinemist ja nende suurenemist.

Millised on UFG eelised ja puudused? Need on kokku võetud tabelis 24.

Tabel 24. UFG eelised ja puudused

Märkus: APTTV - aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg

Milliseid UFH annuseid kasutatakse? UFG annustamine tabelis 25.

Antikoagulandid: olulised ravimid

Veresoonte tromboosi põhjustatud tüsistused - südame-veresoonkonna haiguste peamine surmapõhjus. Seetõttu on tänapäeva kardioloogias suur tähtsus veresoonte tromboosi ja embolia (oklusioon) tekkimise ennetamisele. Vere koagulatsiooni kõige lihtsamas vormis võib esitada kahe süsteemi: vereliistakute (verehüüve moodustumise eest vastutavad rakud) ja vereplasmas lahustunud valkude - koagulatsioonifaktorite koostoime all, mille toimel fibriin moodustub. Saadud trombi koosneb trombotsüütide konglomeraadist, mis on segatud fibriinniitidesse.

Verehüüvete tekke vältimiseks kasutatakse kahte ravimirühma: trombotsüütide agregatsioonivastased ained ja antikoagulandid. Trombotsüütide vastased ained inhibeerivad trombotsüütide moodustumist. Antikoagulandid blokeerivad ensümaatilisi reaktsioone, mis viivad fibriini moodustumiseni.

Meie artiklis vaatleme antikoagulantide peamisi rühmi, nende kasutamise näidustusi ja vastunäidustusi, kõrvaltoimeid.

Klassifikatsioon

Sõltuvalt kasutuskohast eristatakse otsese ja kaudse toimega antikoagulante. Otsesed antikoagulandid inhibeerivad trombiini sünteesi, pärsivad fibrinogeeni moodustumist veres. Kaudsed antikoagulandid inhibeerivad veres hüübimisfaktorite teket maksas.

Otsesed koagulandid: hepariin ja selle derivaadid, trombiini otsesed inhibiitorid, samuti Xa faktori selektiivsed inhibiitorid (üks vere hüübimisfaktoritest). Kaudsed antikoagulandid hõlmavad K-vitamiini antagoniste.

1. K-vitamiini antagonistid:
   • Fenindioon (feniliin);
   • Varfariin (warfarex);
   • Acenocumarol (syncumar).
2. Hepariin ja selle derivaadid:
   • Hepariin;
   • Antitrombiin III;
   • Daltepariin (fragmin);
   • Enoksapariin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadropariin (fraxipariin);
   • Parnapariin (Fluxum);
   • Sulodeksiid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemipariin (Cybor).
3. Otsesed trombiini inhibiitorid:
   • Bivalirudiin (angiox);
   • Dabigatraaneteksilaat (Pradax).
4. Xa-teguri selektiivsed inhibiitorid:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondapariinuks (arixtra);
   • Rivaroksabaan (xarelto).

K-vitamiini antagonistid

Kaudsed antikoagulandid on trombootiliste tüsistuste ennetamise aluseks. Nende tabletivormi võib ambulatoorselt võtta pikka aega. On tõestatud, et kaudsete antikoagulantide kasutamine vähendab trombembooliliste tüsistuste (südameatakk, insult) esinemissagedust kodade virvenduse ajal ja kunstliku südameklapi olemasolu.

Feniliini ei kasutata praegu, kuna on suur oht kõrvaltoimete tekkeks. Sincumaril on pikaajaline toime ja see koguneb kehasse, mistõttu seda kasutatakse harva ravi raskuse tõttu. K-vitamiini antagonistide grupi kõige levinum ravim on varfariin.

Varfariin erineb teistest kaudsetest antikoagulantidest selle varase toime tõttu (10–12 tundi pärast allaneelamist) ja kõrvaltoimete kiirest lõpetamisest väiksemate annuste või ravimi ärajätmise korral.

Toimemehhanism on seotud selle ravimi ja K-vitamiini antagonismiga. K-vitamiin on seotud teatud vere hüübimisfaktorite sünteesiga. Varfariini mõju all on see protsess häiritud.

Venoossete verehüüvete tekke ja kasvu vältimiseks on ette nähtud varfariini määramine. Seda kasutatakse kodade virvenduse pikaajaliseks raviks ja intrakardiaalse trombi juuresolekul. Nendes tingimustes suureneb märkimisväärselt südameinfarkti ja insultide oht, mis on seotud eraldatud trombidega veresoonte ummistumisega. Varfariini kasutamine aitab vältida neid tõsiseid tüsistusi. Seda ravimit kasutatakse sageli pärast müokardiinfarkti, et ennetada koronaarset katastroofi.

Pärast proteesi südameklappe on varfariini võtmine vajalik vähemalt mitu aastat pärast operatsiooni. See on ainus antikoagulant, mida kasutatakse verehüüvete tekke vältimiseks kunstlikes südameklappides. Selle ravimi pidev võtmine on vajalik teatud trombofiilia, eriti antifosfolipiidide sündroomi jaoks.

Varfariini on ette nähtud laienenud ja hüpertroofilisteks kardiomüopaatiateks. Nende haigustega kaasneb südame süvendite laienemine ja / või selle seinte hüpertroofia, mis loob eeldused intrakardiaalse trombi moodustumiseks.

Varfariiniga ravimisel on vaja hinnata selle efektiivsust ja ohutust, jälgides INR - rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Seda näitajat hinnatakse iga 4–8 nädala järel. Ravi taustal peaks INR olema 2,0 - 3,0. Selle näitaja normaalväärtuse säilitamine on ühelt poolt verejooksu ennetamise ja teiselt poolt vere hüübimise suurenemise seisukohalt väga oluline.

Mõned toidud ja maitsetaimed suurendavad varfariini toimet ja suurendavad verejooksu ohtu. Need on jõhvikad, greibid, küüslauk, ingverijuur, ananass, kurkum ja teised. Nõrgestage kapsas, Brüsseli idu, hiina kapsas, peet, petersellit, spinatit, salatit sisaldavate ravimite aine antikoagulantne toime. Varfariini võtvad patsiendid ei saa nendest toodetest keelduda, vaid võtavad neid regulaarselt väikestes kogustes, et vältida ravimi äkilisi kõikumisi veres.

Kõrvaltoimed on verejooks, aneemia, lokaalne tromboos, hematoom. Närvisüsteemi aktiivsust saab häirida väsimuse, peavalu, maitsehäirete tekkega. Mõnikord esineb iiveldust ja oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, ebanormaalset maksafunktsiooni. Mõnel juhul on nahk kahjustatud, varvaste purpurvärv, paresteesiad, vaskuliit ja jäsemete külmakindlus. Allergiline reaktsioon võib tekkida sügeluse, urtikaaria, angioödeemi vormis.

Varfariin on raseduse ajal vastunäidustatud. Ravimit ei tohi määrata ühegi seisundi korral, mis on seotud verejooksuga (trauma, kirurgia, siseorganite haavandid ja nahk). Ärge kasutage seda aneurüsmide, perikardiidi, infektsiooni endokardiidi, raske hüpertensiooni korral. Vastunäidustuseks on laboratooriumi ligipääsmatuse või patsiendi isiksuseomaduste (alkoholism, organisatsiooni puudumine, seniilne psühhoos jne) tõttu piisava laborikontrolli võimatus.

Hepariin

Üks peamisi vere hüübimist takistavaid tegureid on antitrombiin III. Frakteerimata hepariin seondub sellega veres ja suurendab selle molekulide aktiivsust mitu korda. Selle tulemusena pärsitakse veresoonte moodustumisele suunatud reaktsioone veresoontes.

Hepariini on kasutatud rohkem kui 30 aastat. Varem manustati seda subkutaanselt. Arvatakse, et fraktsioneerimata hepariini tuleb manustada intravenoosselt, mis hõlbustab ravi ohutust ja efektiivsust. Subkutaanseks manustamiseks on soovitatav kasutada madala molekulmassiga hepariine, mida käsitleme allpool.

Hepariini kasutatakse kõige sagedamini ägeda müokardiinfarkti trombembooliliste tüsistuste vältimiseks, sealhulgas trombolüüsi ajal.

Laboratoorne kontroll hõlmab aktiveeritud osalise tromboplastiini hüübimisaja määramist. Hepariini ravi taustal 24–72 tunni pärast peaks see olema 1,5–2 korda suurem kui esialgne. Samuti on vaja kontrollida vereliistakute arvu veres, et mitte unustada trombotsütopeenia arengut. Tavaliselt kestab hepariinravi 3-5 päeva, vähendades järk-järgult annust ja edasist tühistamist.

Hepariin võib põhjustada hemorraagilist sündroomi (verejooks) ja trombotsütopeeniat (vereliistakute arvu vähenemine veres). Pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes on alopeetsia (alopeetsia), osteoporoosi ja hüpoaldosteronismi tekkimine tõenäoline. Mõnel juhul esineb allergilisi reaktsioone, samuti alaniini aminotransferaasi taseme tõusu veres.

Hepariin on vastunäidustatud hemorraagilise sündroomi ja trombotsütopeenia, maohaavandi ja kaksteistsõrmiksoole haavandi, kuseteede verejooksu, perikardiidi ja ägeda südame aneurüsmi korral.

Madala molekulmassiga hepariinid

Deparepariin, enoksapariin, nadropariin, parapariin, sulodeksiid, bemipariin saadakse fraktsioneerimata hepariinist. Need erinevad viimasest väiksema molekuli suurusega. See suurendab ravimite ohutust. Tegevus muutub pikemaks ja prognoositavamaks, mistõttu väikese molekulmassiga hepariinide kasutamine ei vaja laboratoorset kontrolli. Seda saab teha fikseeritud annustega - süstalde abil.

Madala molekulmassiga hepariinide eeliseks on nende efektiivsus subkutaanselt manustatuna. Lisaks on nende kõrvaltoimete risk oluliselt väiksem. Seetõttu asendavad hepariini derivaadid praegu hepariini kliinilisest praktikast.

Madala molekulmassiga hepariine kasutatakse trombembooliliste tüsistuste vältimiseks kirurgiliste operatsioonide ja sügava veenitromboosi ajal. Neid kasutatakse patsientidel, kes on voodipesu all ja neil on suur oht selliste tüsistuste tekkeks. Lisaks on need ravimid laialdaselt kirjutatud ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti jaoks.

Selle rühma vastunäidustused ja kõrvaltoimed on samad, mis hepariinil. Siiski on kõrvaltoimete tõsidus ja sagedus palju väiksem.

Otsesed trombiini inhibiitorid

Otsene trombiini inhibiitorid, nagu nimigi viitab, inaktiveerivad otse trombiini. Samal ajal inhibeerivad nad trombotsüütide aktiivsust. Nende ravimite kasutamine ei vaja laboratoorset jälgimist.

Trombemboolsete tüsistuste vältimiseks manustatakse bivalirudiini intravenoosselt ägeda müokardiinfarkti korral. Venemaal pole seda ravimit veel kasutatud.

Dabigatraan (pradaksa) on tablettitud aine tromboosi riski vähendamiseks. Erinevalt varfariinist ei toimu see toiduga. Selle ravimi uuringud on käimas, koos püsiva kodade virvenduse vormiga. Ravim on heaks kiidetud kasutamiseks Venemaal.

Xa faktori selektiivsed inhibiitorid

Fondapariinuksi seondub antitrombiin III-ga. Selline kompleks inaktiveerib intensiivselt X-faktorit, vähendades trombi moodustumise intensiivsust. Ta nimetatakse subkutaanselt ägeda koronaarsündroomi ja veenitromboosi, sealhulgas kopsuembooliaks. Ravim ei põhjusta trombotsütopeeniat ega põhjusta osteoporoosi. Laboratoorne kontroll selle turvalisuse üle ei ole vajalik.

Fondapariinuks ja bivalirudiin on eriti näidustatud patsientidele, kellel on suurenenud verejooksu oht. Vähendades verehüüvete esinemissagedust selles patsientide rühmas, parandavad need ravimid oluliselt haiguse prognoosi.

Fondapariinuksit soovitatakse kasutada ägeda müokardiinfarkti korral. Seda ei saa kasutada ainult koos angioplastiaga, kuna see suurendab verehüüvete riski kateetrites.

Xa faktori inhibiitorite kliinilised uuringud tablettide kujul.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on aneemia, verejooks, kõhuvalu, peavalu, sügelus, suurenenud transaminaaside aktiivsus.

Vastunäidustused - aktiivne verejooks, raske neerupuudulikkus, ravimi komponentide talumatus ja infektsiooniline endokardiit.

Standardne (fraktsioneerimata) hepariin ja madala molekulmassiga (fraktsioneeritud) hepariinid.

Hepariini antikoagulantide omadused on tuntud juba möödunud sajandi algusest (J. McLean, 1916). Eelmise sajandi keskel avastati, et hepariini antikoagulandi aktiivsuse avaldamiseks on vaja plasma kofaktorit, antitrombiini (U.Abildgaard, 1968). Hepariini antikoagulantne toime algab hepariini ja antitrombiini interaktsioonist. See interaktsioon on skemaatiliselt kujutatud joonisel fig. 5

Joonis 5. Hepariini antikoagulandi toime skeem.

Hepariin on väga sulfaaditud mukopolüsahhariid. Kompositsioonis on selle molekulide suurus, antikoagulantne aktiivsus ja farmakokineetilised omadused heterogeensed. Hepariinimolekulid on molekulmassiga vahemikus 3000 kuni 30 000 Jah, keskmiselt 15 000 (joonis fig 6).

Joonis 6. Hepariini ja LMWH jaotus molekulmassi järgi. LMWH - madala molekulmassiga hepariin.

Ainult kolmandikul hepariinimolekulidest on ainulaadne pentasahhariidjärjestus ja just see fraktsioon on vastutav enamiku hepariini antikoagulantide toime eest. Hepariini ahelatel, millel puudub see pentasahhariidjärjestus, on terapeutilistes annustes hepariini määramisel minimaalne antikoagulantne toime.

Pärast vereringesse sisenemist seondub hepariin lisaks antitrombiinile mitmetele plasmavalkudele ja selle antikoagulantne aktiivsus väheneb. See mehhanism selgitab hepariini antikoagulantide vastuse erinevusi trombembooliliste tüsistustega patsientidel ja hepariini suhtes resistentsuse ilmnemisel. Hepariin seondub ka endoteelirakkude ja makrofaagidega, mis veelgi raskendab selle farmakokineetikat. Hepariini seondumine von Willebrandi faktoriga inhibeerib trombotsüütide faktorist sõltuvat funktsiooni.

Hepariini efektiivsus DVT esialgses ravis sõltub oluliselt annusest. Randomiseeritud uuringute tulemuste põhjal on näidatud, et patsientidel, kellega ravi alustati väikeste annustega, esines suurem tromboosi kordumise esinemissagedus kui neil, kellel ravi algas suurte annustega. UFH soovitatav manustamisviis DVT raviks on intravenoosne. Intravenoosse hepariini saanud patsientidel tekib hepariini saavatel patsientidel subkutaanse hepariini väiksema biosaadavuse tõttu harvem kui subkutaanselt korduv tromboos.

Madala molekulmassiga hepariinid saadakse hepariinist keemilise või ensümaatilise depolümerisatsiooni teel. LMWH kaal on umbes 1/3 fraktsioneerimata hepariini massist. LMWH keskmine molekulmass on 4000 kuni 5000. Nagu hepariinil, on LMWH-l oma peamine antikoagulantne toime, kiirendades hüübimisfaktorite antitrombiiniga seotud inhibeerimist. LMWH-l on farmakokineetilised eelised hepariini suhtes. Pärast subkutaanset manustamist on LMWH biosaadavus umbes 90% ja antikoagulantne toime ennustatavam kui hepariin. LMWH poolväärtusaeg pärast subkutaanset manustamist on 3 kuni 6 tundi ja on annusest sõltuv. Selle rühma peamisteks ravimiteks on daltepariin (fragmin), enoksapariinnaatrium (klexaan), kaltsium supropariin (fraeksipariin), kuna kõik LMWH-d toodetakse erinevate depolümerisatsioonimeetodite abil, erinevad LMWH tüübid erinevad üksteisest vähemalt ahela ulatuses, farmakokineetilised omadused, antikoagulantne toime ja soovitatavad annustamisskeemid. Need ravimid ei ole annustes vahetatavad.

Fondapariinuks. Eelmise sajandi 80-ndate aastate alguses alustati pentasahhariidi sisaldavate kõige aktiivsemate hepariinifragmentide sünteesi uuringuid, mis on vajalikud antitrombiiniga seondumiseks. Aastal 1987 avaldasid Atha D. H. ja kolleegid pentasahhariidahela jääkide avastamise, mis kõige enam määras selle suure aktiivsuse. Need uuringud alustasid fondapariinuksi väljatöötamist. Loodud on hepariinis ja LMWH-s leiduva antitrombiini siduva pentasahhariidi sünteetiline analoog. Selle struktuuri muudeti, et suurendada afiinsust antitrombiini suhtes, mis suurendas selle aktiivsust ja poolväärtusaega. Saadud sünteetilise pentasahhariidi, fondapariinuksi, molekulmass oli 1,728.

Fondapariinuks viib prognoositava antikoagulandi ravivastuse tekkeni ja näitab lineaarset farmakokineetikat, kui seda manustatakse subkutaanselt annustes 2-8 mg või intravenoosselt 2 kuni 20 mg. Fondapariinuksi seondumine teiste plasmavalkudega, välja arvatud antitrombiin, on minimaalne. Enamik ravist on seotud antitrombiiniga.

Kuna selle subkutaanse manustamise järgselt on peaaegu täielik biosaadavus, võib antikoagulandi vastuse prognoositavuse tõttu fondapariinuksi pika poolväärtusaega manustada üks kord päevas subkutaanselt fikseeritud annustena, jälgimata hüübimissüsteemi. Fondapariinuks sõltub peaaegu täielikult neerude eritumisest, mistõttu neerud on selle kasutamise vastunäidustuseks.

NFG ja NMG määramise vastunäidustused. Allergia ja omapära; hemorraagiline diatees; vereliistakute arv veres 150 kg, kehamassiindeks> 50 kg / m2). Raseduse ajal ei ole parim viis LMWH doseerimiseks määratleda. Võimalik on annuse suurendamine vastavalt raseduse suurenevale kaalule või annuse muutmine iga 1-3 kuu järel, võttes arvesse anti-Xa aktiivsust veres. Raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb LMWH raviannust vähendada poole võrra. Ekspertide sõnul väheneb raske neerupuudulikkuse või väga väikese kehamassi korral pool LMH-st poole võrra ja ülekaaluliste patsientide puhul 25%.

Hepariini poolt põhjustatud trombotsütopeenia. UFG või LMWH kasutamisega on võimalik vereliistakute arvu vähenemine veres. See on tavaliselt healoomuline nähtus, millel ei ole kliinilisi tagajärgi ja kaob hepariini seiskumisel. Siiski, kui trombotsüütide sisaldus väheneb algtasemest vähemalt 50% ja / või on väiksem kui 100 109 / l, võib kahtlustada immuuntrombotsütopeenia esinemist. Sellisel juhul peaksite lõpetama hepariini manustamise ja tegema ultraheliuuringu alumise otsa veenides, et otsida DVT. Pärast trombotsüütide arvu taastumist veres on võimalik minna üle AVK-le, alustades nende kasutamist väikestest annustest (varfariini puhul mitte üle 5 mg päevas).

Immuuntrombotsütopeenia esineb tavaliselt 5–14 päeva pärast hepariini algust, kuid võib esineda varem hepariini saanud patsientidel. Selle esinemist oodatakse sagedamini UFH kasutamisel nii naistel kui ka kirurgilistel patsientidel (võrreldes mitteoperatsiooniga). Immuuntrombotsütopeenia õigeaegseks avastamiseks on vaja regulaarselt jälgida vereliistakute sisaldust veres:

- hepariini profülaktiliste või terapeutiliste annuste kasutamisega - vähemalt igal teisel päeval alates 4. kuni 14. ravipäevast või kuni ravimi varasema kõrvaldamiseni;

- kui hepariini manustati patsiendile järgmise 3,5 kuu jooksul, tuleb esimene trombotsüütide arv määrata järgmise 24 tunni jooksul pärast hepariini algust ja mis tahes halvenemise poole tunni jooksul pärast UFH intravenoosset manustamist - kohe.

Fondapariinuksi naatrium

Sünteetilist pentasahhariidi fondapariinuksi (Arixtra ®) tuleb manustada kõhuõõne naha alla 1 kord päevas. Anti-Xa aktiivsuse taset ja vereliistakute arvu ei ole vaja kontrollida. Ravim eritub neerude kaudu ja on vastunäidustatud patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml / min. Fondapariinuksil puudub vastumürk.

K-vitamiini antagonistid

K-vitamiini antagonistid või kaudse toimega antikoagulandid viitavad sellistele angitrombootilistele ravimitele, mis kahjustavad K-vitamiini aktiivse vormi moodustumist maksas, mis on vajalik protrombiini prekursorite ja mõnede teiste hüübimisfaktorite sünteesiks (faktorid VII, IX ja X). Toimemehhanismi kohaselt on kaudsed antikoagulandid konkurentsivõimelised K1-vitamiini antagonistid.

Kumariinide antikoagulantide omadused avastati juhuslikult. 20. sajandi alguses täheldati Põhja-Ameerikas uut veiste haigust, mis väljendus tõsise verejooksuna, mõnikord spontaanselt arenevana ja sagedamini pärast vigastusi. 1924. aastal lõi Kanada veterinaararst F. Schofield lehmade verejooksu ja vormi kui sööda poolt mõjutatud ristiku kasutamise vahelise seose. 1939. aastal K. Link et al. tuvastas kumariini seeria esimese aine - dicumaroli, mis põhjustas lehmades nn magusa ristikuhaiguse. 1940. aastal sünteesiti Dicumarol ja 1941. aastal uuriti seda esmakordselt inimestel. Sellest ajast alates on sünteesitud sadu dikarooli derivaate, millest mõningaid kasutatakse laialdaselt rotimürgidena. Alates 1950. aastatest on kaudseid tromboosi raviks ja ennetamiseks kasutatud laialdaselt kaudseid antikoagulante.

Kaudsete antikoagulantide hulgas on põhirühm kumariini derivaadid. Viimastel aastatel on varfariinist saanud suukaudseks antikoagulantraviks valitud ravim paljudes maailma riikides. Pärast suukaudset manustamist imendub varfariin seedetraktis kiiresti ja täielikult. 60-90 minuti pärast tuvastatakse ravimi maksimaalne kontsentratsioon tervete isikute vereplasmas. Antikoagulantide toime kestus on 4-5 päeva. Varfariin on peaaegu täielikult seotud plasmavalkudega ja ainult 1-3% vabast varfariinist mõjutab K-vitamiini muundumist maksaks.

Vastunäidustused. Absoluutsed vastunäidustused: allergia ja omapära, rasedus, hemorraagiline insult ajaloos, hemorraagiline diatees, vereliistakute arv veres