Otsesed trombiini inhibiitorid

Trombiini otsesed inhibiitorid ägedate koronaarsündroomide ravis

O.Yu. Kudryashova
Kardioloogia ja üldteraapia osakond, Vene Föderatsiooni presidendikeskus, UC

Keskne roll ägeda müokardiinfarkti, ebastabiilse stenokardia ja reoklusiooni patogeneesis pärast perkutaanset transluminaalset koronaarset angioplastikat (PTCA) mängib koronaartromboos.

Otseste antikoagulantide (hepariinid ja heparinoidid), mida praegu kasutatakse ägedate koronaarsündroomide ravis, on mitmete oluliste piirangutega. Esiteks neutraliseerivad hepariin, selle derivaadid ja analoogid trombiini ja teisi vere hüübimissüsteemi tegureid ainult kofaktori, antitrombiin II I juuresolekul, mille tase on päriliku puudulikkusega patsientidel ja mitmetes teistes haigustes ja seisundites vähenenud (eriti ajal, mil see on seotud teiste haigustega). hepariini suured annused). Teiseks võib hepariini inaktiveerida trombotsüütfaktori 4, heparinaasi, fibriini monomeeride, vitronektiini, vibronektiini ja teiste plasmavalkude poolt. Kolmandaks on hepariin erinevate bioloogiliste toimetega molekulide heterogeenne segu, mis viib selle antikoagulantide parameetrite varieeruvuse ja efektiivsuse vähenemiseni. Neljandaks, hepariinil ei ole võimet inaktiveerida fibriini hüübimisega seotud trombiini, mis on ilmselt tingitud trombiinimolekulis esinevatest konformatsioonilistest muutustest selle fibriiniga seondumise ajal, samas kui trombiini sidumiskeskus hepariin-antitrombiini III kompleksile muutub kättesaamatuks kontaktiks. Trombolüütilise ravi käigus vabaneb trombiin, mis on seotud fibriini hüübimisega, trombiini moodustumine suureneb, mis on üks retromboosi põhjusi. Hepariini suurte annustega ravi on seotud suurenenud verejooksuriskiga, mille põhjused on hepariini negatiivne mõju trombotsüütide funktsioonile ja veresoonte läbilaskvuse suurenemine hepariinravi tulemusena.

Viimastel aastatel on loodud uus klass otseseid antikoagulante, mis on otsene (sõltumatu antitrombiin III, selektiivsetest, spetsiifilistest) trombiini inhibiitoritest, mille prototüüp oli natiivne hirudiin. Leechide (Hirudo medicineis) meditsiinilisel otstarbel kasutati iidset Kreekat, kuid leechi sülje antikoagulantne toime kirjeldati kõigepealt J.Haycraft 1884. 1955. aastal suutis F.Markwardt oma puhtal kujul isoleerida aine, mida nimetatakse hirudiiniks, ning 80ndatel aastatel sai pärast keemilise struktuuri määramist võimalik valmistada seda preparaati pärmi kultuuris rekombinantse DNA meetodi abil. Rekombinantne desulfatohirudiin (r-hirudiin CGP 39 393) on identne natiivse ja erineb ainult türosiini sulfo-rühma puudumisel asendis 63.

Hirudiini struktuuri uurimisel põhinevad täiendavad uuringud viisid hirudino-sarnaste peptiidide (hirugenov ja hirulinov) perekonna tekkele. Sünteetiliselt saadi Argatroban, D-fenüülalaniin-L-proliini-L-arginiini klorometüülketoon (PPACK) ja boorarginiini derivaadid.

Erinevalt hepariinist ei sõltu trombiini otseste inhibiitorite antitrombootiline toime antitrombiin III esinemisest vereplasmas; trombotsüütide faktor 4 ja maksa heparinaas ei muuda nende aktiivsust; nad ei seondu plasmavalkudega, ennetavad trombiini poolt indutseeritud trombotsüütide aktivatsiooni, inaktiveerivad tõhusalt fibriini trombiga seotud trombiini, s.t. selektiivsem toime tromboosile.

Seega on otsestel trombiini inhibiitoritel võrreldes hepariiniga ja selle analoogidega mitmeid olulisi eeliseid, mis muudavad nende üsna kallite ravimite kasutamise väga paljulubavaks (3-päevane intravenoosse hirudiiniravi kestus maksab rohkem kui 1000 dollarit) haiguste või seisundite ravimiseks, kui mis hepariinravi ei ole piisavalt efektiivne, näiteks ägeda müokardiinfarkti perioodil, ebastabiilse stenokardiaga või PTCA järel.

Trombiini otseste inhibiitorite klassi esindavad järgmised ravimid: hirudiin, hirulog, oligopeptiidid (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Läbivaatamise eesmärk on anda andmeid nende ravimite kasutamise võimalikkuse kohta ägeda koronaarse sündroomi ravis.

Hirudiin on polüpeptiid, mis sisaldab 65 aminohappejääki molekulmassiga umbes 7000 d. See kombineerub kiiresti trombiiniga 1: 1 suhetes kahes keskuses: hirudiini karboksüül (COOH-) ots blokeerib trombiini molekuli substraadikeskme (fibrinogeeni ja trombotsüütide trombiiniga seondumise keskpunkti) ja NH ₂ -domeen seondub aktiivse katalüütilise saidiga. Lisaks luuakse hirudiin-trombiini kompleksi molekulide vahel palju täiendavaid kontakte, mille tulemuseks on tihe stöhhiomeetriline kompleks. Hirudiini seos trombiiniga on mittekovalentne, kuid selle kompleksi dissotsiatsioonikonstant on äärmiselt väike. Kompleks ringleb vereringes 4-6 tundi ja seda kasutab retikuloendoteliaalne süsteem. Hirudiin on kõige tugevam ja spetsiifilisem trombiini inhibiitor, see ei inhibeeri teiste verehüübimise ja fibrinolüütiliste süsteemide seriinproteaaside aktiivsust (tegurid Xa, IX, kallikreiin, aktiveeritud valk C, plasmiin, koeplasminogeeni aktivaator).

Hirudiini optimaalne manustamisviis on intravenoosne, intramuskulaarne ja subkutaanne; ravimi imendumine suukaudsel manustamisel on väike. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t _1/2 ) hirudiin, pärast ühekordset intravenoosset manustamist 40 minutit kuni 3 tundi ja pärast subkutaanset manustamist - 2 tundi, 95% manustatud ravimist eritub uriiniga aktiivses vormis. Hirudinoteraapia kontrollimiseks kasutatakse aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (APTT): kui r-hirudiini manustatakse subkutaanselt annuses 0,1 kuni 0,75 mg / kg, on APTT pikendus 1. 5-2 korda täheldati 30 minuti pärast, pikenemise aste sõltub ravimi annusest, maksimaalne täheldatakse 4. ja 6. tunni vahel ning 24. tunniks - APTT naaseb algtasemeni, hirudiini intravenoosse infusiooniga kaasneb APTT annusest sõltuv pikenemine. 30 minuti möödumisel ravi algusest. Plasmataseme APTT olemasolu (APTT suurenenud suurenemine vastusena hirudiini annuse suurenemisele) suurte annuste infusiooni ajal näib olevat tingitud trombiini koostoime inhibeerimisest trombomoduliiniga, mis viib C-valgu aktivatsiooni vähenemiseni. plasmas, kuid nende parameetrite tundlikkus ja muutuste vahemik on väiksem APTT omast, mis välistab nende kasutamise jälgimiseks. Koagulatsiooniparameetrid taastusid algtasemele pärast 8... 18 tundi pärast infusiooni lõpetamist. Neerupuudulikkusega patsientidel täheldati ravimi eemaldamise aeglustumist ja seetõttu on soovitatav annust neerufunktsiooni häirete korral vähendada.

TIMI 5 katselises uuringus võrreldi 246 ägeda müokardiinfarktiga patsiendiga plasminongeeni kudede aktivaatoriga intravenoosse hirudiini ja hepariini efektiivsust. 61,8% hirudiini saanud patsientidest, võrreldes 49,4% (p = 0,07) hepariiniga, koronaarangiograafia (CAG) teostati 90 minuti pärast ja vahemikus 18. – 36. 3. taseme perfusioon infusiooniga seotud koronaararterites TIMI-s (piisav antegradeeruv verevool). CAG-i vahel, mis toimus 18. ja 36. tunni vahel, oli 97,8% hirudiini saanud ja 89,2% hepariini saanud patsientidest südameinfarktiga seotud koronaararteriga (2 ja 3 perfusioonitaset TIMI-ga), p = 0,01. Hepariini rühmas täheldati 6,7% -l hepariini rühmas 6,7% ja hirudiini rühmas 1,6% patsientidest korduvat segunemist (p = 0,07). Patsientide seas, kellele 90 minutit pärast trombolüüsi oli infarktiga seotud koronaararteri suletud, täheldati hirudiini saanud patsientide 89% -l patsientidest ja 40% -l patsientidest hilinenud reperfusiooni (18.-36. hepariini (p = 0,05). Haiguse staadiumis tekkis hepariinirühmas sagedamini surm ja reinfarkt, võrreldes hirudiini saanud patsientidega (16,7% ja 6,8%, p = 0,02). Hepariini rühmas täheldati verejooksu (spontaanne ja instrumentaalse sekkumise valdkonnas) sagedamini (23,3%, võrreldes hirudiiniga - 17,5%). Tulemuste analüüs näitas otsest seost APTT ja hemorraagiliste komplikatsioonide esinemise vahel, mis võimaldas määrata lubatud APTTV hirudinoteraapia kontrolli jälgimiseks mitte rohkem kui 100 sekundi, optimaalselt 60-85 sekundi jooksul.

TIMI 6 uuringus võrreldi intravenoosse hirudiini ja hepariini efektiivsust 193 müokardiinfarkti põdeval patsiendil, kelle puhul trombolüütilise ravina kasutati streptokinaasi. Hirudiini manustati annustes 0,05, 0,1 ja 0,2 mg / kg / tund. Haiguse staadiumis tekkis hirudiini minimaalse annusega patsientidel kõige sagedamini surm, mittefataalne reinfarkt, raske südamepuudulikkus ja kardiogeenne šokk - 21,6% patsientidest, kõige sagedamini (9,7%) patsientidel, kes said hirudiini annuses 0,1 mg / kg / tund; hepariini grupis - 17,6% juhtudest.

Mitmekeskuselises angiograafilises randomiseeritud uuringus (Topol E. ja Coll.) 166 ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti põdeval patsiendil ilma Q-st (stenokardiavalu, iseloomulikud EKG muutused puhkeolekus, verehüübe tuvastamine CAG-is) on rekombinantne hirudiin oluliselt efektiivsem kui hepariin soodustab trombi lahustumist ja takistab trombide teket pärgarterites (CAG viidi läbi, kui patsiendid kaasati uuringusse pärast 72 ja 120 tundi pärast antikoagulandi infusiooni algust; selliseid parameetreid analüüsiti. stenoosi piirkonnad, nagu laeva ristlõikepindala, minimaalne ristlõike pindala, luumeni minimaalne läbimõõt ja stenoosi piirkond). Perfusiooni taseme tõusu TIMI-ga 5. ravipäeval täheldati 25% hirudiinirühma patsientidest ja 19% hepariinirühma patsientidest. Hirudiiniga ravitud patsientide rühmas ei esinenud 12–24 tunni jooksul pärast preparaadi infusiooni lõpetamist ühtegi ebastabiilse stenokardia "taasaktiveerumist". Hepariinravi saavatel patsientidel ei täheldatud oluliselt sagedamini müokardiinfarkti ja stenokardia destabiliseerimist. 70% patsientidest hirudiini grupis olid stabiilsed APTT näitajad (kõikumised 40 sekundi jooksul) kogu infusiooni ajal, samas kui hepariini grupis olid sellised näitajad täheldatud ainult 16% patsientidest (p 0,2 ng / l).

Antikoagulandid: olulised ravimid

Veresoonte tromboosi põhjustatud tüsistused - südame-veresoonkonna haiguste peamine surmapõhjus. Seetõttu on tänapäeva kardioloogias suur tähtsus veresoonte tromboosi ja embolia (oklusioon) tekkimise ennetamisele. Vere koagulatsiooni kõige lihtsamas vormis võib esitada kahe süsteemi: vereliistakute (verehüüve moodustumise eest vastutavad rakud) ja vereplasmas lahustunud valkude - koagulatsioonifaktorite koostoime all, mille toimel fibriin moodustub. Saadud trombi koosneb trombotsüütide konglomeraadist, mis on segatud fibriinniitidesse.

Verehüüvete tekke vältimiseks kasutatakse kahte ravimirühma: trombotsüütide agregatsioonivastased ained ja antikoagulandid. Trombotsüütide vastased ained inhibeerivad trombotsüütide moodustumist. Antikoagulandid blokeerivad ensümaatilisi reaktsioone, mis viivad fibriini moodustumiseni.

Meie artiklis vaatleme antikoagulantide peamisi rühmi, nende kasutamise näidustusi ja vastunäidustusi, kõrvaltoimeid.

Klassifikatsioon

Sõltuvalt kasutuskohast eristatakse otsese ja kaudse toimega antikoagulante. Otsesed antikoagulandid inhibeerivad trombiini sünteesi, pärsivad fibrinogeeni moodustumist veres. Kaudsed antikoagulandid inhibeerivad veres hüübimisfaktorite teket maksas.

Otsesed koagulandid: hepariin ja selle derivaadid, trombiini otsesed inhibiitorid, samuti Xa faktori selektiivsed inhibiitorid (üks vere hüübimisfaktoritest). Kaudsed antikoagulandid hõlmavad K-vitamiini antagoniste.

1. K-vitamiini antagonistid:
   • Fenindioon (feniliin);
   • Varfariin (warfarex);
   • Acenocumarol (syncumar).
2. Hepariin ja selle derivaadid:
   • Hepariin;
   • Antitrombiin III;
   • Daltepariin (fragmin);
   • Enoksapariin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • Nadropariin (fraxipariin);
   • Parnapariin (Fluxum);
   • Sulodeksiid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemipariin (Cybor).
3. Otsesed trombiini inhibiitorid:
   • Bivalirudiin (angiox);
   • Dabigatraaneteksilaat (Pradax).
4. Xa-teguri selektiivsed inhibiitorid:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondapariinuks (arixtra);
   • Rivaroksabaan (xarelto).

K-vitamiini antagonistid

Kaudsed antikoagulandid on trombootiliste tüsistuste ennetamise aluseks. Nende tabletivormi võib ambulatoorselt võtta pikka aega. On tõestatud, et kaudsete antikoagulantide kasutamine vähendab trombembooliliste tüsistuste (südameatakk, insult) esinemissagedust kodade virvenduse ajal ja kunstliku südameklapi olemasolu.

Feniliini ei kasutata praegu, kuna on suur oht kõrvaltoimete tekkeks. Sincumaril on pikaajaline toime ja see koguneb kehasse, mistõttu seda kasutatakse harva ravi raskuse tõttu. K-vitamiini antagonistide grupi kõige levinum ravim on varfariin.

Varfariin erineb teistest kaudsetest antikoagulantidest selle varase toime tõttu (10–12 tundi pärast allaneelamist) ja kõrvaltoimete kiirest lõpetamisest väiksemate annuste või ravimi ärajätmise korral.

Toimemehhanism on seotud selle ravimi ja K-vitamiini antagonismiga. K-vitamiin on seotud teatud vere hüübimisfaktorite sünteesiga. Varfariini mõju all on see protsess häiritud.

Venoossete verehüüvete tekke ja kasvu vältimiseks on ette nähtud varfariini määramine. Seda kasutatakse kodade virvenduse pikaajaliseks raviks ja intrakardiaalse trombi juuresolekul. Nendes tingimustes suureneb märkimisväärselt südameinfarkti ja insultide oht, mis on seotud eraldatud trombidega veresoonte ummistumisega. Varfariini kasutamine aitab vältida neid tõsiseid tüsistusi. Seda ravimit kasutatakse sageli pärast müokardiinfarkti, et ennetada koronaarset katastroofi.

Pärast proteesi südameklappe on varfariini võtmine vajalik vähemalt mitu aastat pärast operatsiooni. See on ainus antikoagulant, mida kasutatakse verehüüvete tekke vältimiseks kunstlikes südameklappides. Selle ravimi pidev võtmine on vajalik teatud trombofiilia, eriti antifosfolipiidide sündroomi jaoks.

Varfariini on ette nähtud laienenud ja hüpertroofilisteks kardiomüopaatiateks. Nende haigustega kaasneb südame süvendite laienemine ja / või selle seinte hüpertroofia, mis loob eeldused intrakardiaalse trombi moodustumiseks.

Varfariiniga ravimisel on vaja hinnata selle efektiivsust ja ohutust, jälgides INR - rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Seda näitajat hinnatakse iga 4–8 nädala järel. Ravi taustal peaks INR olema 2,0 - 3,0. Selle näitaja normaalväärtuse säilitamine on ühelt poolt verejooksu ennetamise ja teiselt poolt vere hüübimise suurenemise seisukohalt väga oluline.

Mõned toidud ja maitsetaimed suurendavad varfariini toimet ja suurendavad verejooksu ohtu. Need on jõhvikad, greibid, küüslauk, ingverijuur, ananass, kurkum ja teised. Nõrgestage kapsas, Brüsseli idu, hiina kapsas, peet, petersellit, spinatit, salatit sisaldavate ravimite aine antikoagulantne toime. Varfariini võtvad patsiendid ei saa nendest toodetest keelduda, vaid võtavad neid regulaarselt väikestes kogustes, et vältida ravimi äkilisi kõikumisi veres.

Kõrvaltoimed on verejooks, aneemia, lokaalne tromboos, hematoom. Närvisüsteemi aktiivsust saab häirida väsimuse, peavalu, maitsehäirete tekkega. Mõnikord esineb iiveldust ja oksendamist, kõhuvalu, kõhulahtisust, ebanormaalset maksafunktsiooni. Mõnel juhul on nahk kahjustatud, varvaste purpurvärv, paresteesiad, vaskuliit ja jäsemete külmakindlus. Allergiline reaktsioon võib tekkida sügeluse, urtikaaria, angioödeemi vormis.

Varfariin on raseduse ajal vastunäidustatud. Ravimit ei tohi määrata ühegi seisundi korral, mis on seotud verejooksuga (trauma, kirurgia, siseorganite haavandid ja nahk). Ärge kasutage seda aneurüsmide, perikardiidi, infektsiooni endokardiidi, raske hüpertensiooni korral. Vastunäidustuseks on laboratooriumi ligipääsmatuse või patsiendi isiksuseomaduste (alkoholism, organisatsiooni puudumine, seniilne psühhoos jne) tõttu piisava laborikontrolli võimatus.

Hepariin

Üks peamisi vere hüübimist takistavaid tegureid on antitrombiin III. Frakteerimata hepariin seondub sellega veres ja suurendab selle molekulide aktiivsust mitu korda. Selle tulemusena pärsitakse veresoonte moodustumisele suunatud reaktsioone veresoontes.

Hepariini on kasutatud rohkem kui 30 aastat. Varem manustati seda subkutaanselt. Arvatakse, et fraktsioneerimata hepariini tuleb manustada intravenoosselt, mis hõlbustab ravi ohutust ja efektiivsust. Subkutaanseks manustamiseks on soovitatav kasutada madala molekulmassiga hepariine, mida käsitleme allpool.

Hepariini kasutatakse kõige sagedamini ägeda müokardiinfarkti trombembooliliste tüsistuste vältimiseks, sealhulgas trombolüüsi ajal.

Laboratoorne kontroll hõlmab aktiveeritud osalise tromboplastiini hüübimisaja määramist. Hepariini ravi taustal 24–72 tunni pärast peaks see olema 1,5–2 korda suurem kui esialgne. Samuti on vaja kontrollida vereliistakute arvu veres, et mitte unustada trombotsütopeenia arengut. Tavaliselt kestab hepariinravi 3-5 päeva, vähendades järk-järgult annust ja edasist tühistamist.

Hepariin võib põhjustada hemorraagilist sündroomi (verejooks) ja trombotsütopeeniat (vereliistakute arvu vähenemine veres). Pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes on alopeetsia (alopeetsia), osteoporoosi ja hüpoaldosteronismi tekkimine tõenäoline. Mõnel juhul esineb allergilisi reaktsioone, samuti alaniini aminotransferaasi taseme tõusu veres.

Hepariin on vastunäidustatud hemorraagilise sündroomi ja trombotsütopeenia, maohaavandi ja kaksteistsõrmiksoole haavandi, kuseteede verejooksu, perikardiidi ja ägeda südame aneurüsmi korral.

Madala molekulmassiga hepariinid

Deparepariin, enoksapariin, nadropariin, parapariin, sulodeksiid, bemipariin saadakse fraktsioneerimata hepariinist. Need erinevad viimasest väiksema molekuli suurusega. See suurendab ravimite ohutust. Tegevus muutub pikemaks ja prognoositavamaks, mistõttu väikese molekulmassiga hepariinide kasutamine ei vaja laboratoorset kontrolli. Seda saab teha fikseeritud annustega - süstalde abil.

Madala molekulmassiga hepariinide eeliseks on nende efektiivsus subkutaanselt manustatuna. Lisaks on nende kõrvaltoimete risk oluliselt väiksem. Seetõttu asendavad hepariini derivaadid praegu hepariini kliinilisest praktikast.

Madala molekulmassiga hepariine kasutatakse trombembooliliste tüsistuste vältimiseks kirurgiliste operatsioonide ja sügava veenitromboosi ajal. Neid kasutatakse patsientidel, kes on voodipesu all ja neil on suur oht selliste tüsistuste tekkeks. Lisaks on need ravimid laialdaselt kirjutatud ebastabiilse stenokardia ja müokardiinfarkti jaoks.

Selle rühma vastunäidustused ja kõrvaltoimed on samad, mis hepariinil. Siiski on kõrvaltoimete tõsidus ja sagedus palju väiksem.

Otsesed trombiini inhibiitorid

Otsene trombiini inhibiitorid, nagu nimigi viitab, inaktiveerivad otse trombiini. Samal ajal inhibeerivad nad trombotsüütide aktiivsust. Nende ravimite kasutamine ei vaja laboratoorset jälgimist.

Trombemboolsete tüsistuste vältimiseks manustatakse bivalirudiini intravenoosselt ägeda müokardiinfarkti korral. Venemaal pole seda ravimit veel kasutatud.

Dabigatraan (pradaksa) on tablettitud aine tromboosi riski vähendamiseks. Erinevalt varfariinist ei toimu see toiduga. Selle ravimi uuringud on käimas, koos püsiva kodade virvenduse vormiga. Ravim on heaks kiidetud kasutamiseks Venemaal.

Xa faktori selektiivsed inhibiitorid

Fondapariinuksi seondub antitrombiin III-ga. Selline kompleks inaktiveerib intensiivselt X-faktorit, vähendades trombi moodustumise intensiivsust. Ta nimetatakse subkutaanselt ägeda koronaarsündroomi ja veenitromboosi, sealhulgas kopsuembooliaks. Ravim ei põhjusta trombotsütopeeniat ega põhjusta osteoporoosi. Laboratoorne kontroll selle turvalisuse üle ei ole vajalik.

Fondapariinuks ja bivalirudiin on eriti näidustatud patsientidele, kellel on suurenenud verejooksu oht. Vähendades verehüüvete esinemissagedust selles patsientide rühmas, parandavad need ravimid oluliselt haiguse prognoosi.

Fondapariinuksit soovitatakse kasutada ägeda müokardiinfarkti korral. Seda ei saa kasutada ainult koos angioplastiaga, kuna see suurendab verehüüvete riski kateetrites.

Xa faktori inhibiitorite kliinilised uuringud tablettide kujul.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on aneemia, verejooks, kõhuvalu, peavalu, sügelus, suurenenud transaminaaside aktiivsus.

Vastunäidustused - aktiivne verejooks, raske neerupuudulikkus, ravimi komponentide talumatus ja infektsiooniline endokardiit.

Krasnojarski meditsiiniportaal Krasgmu.net

Trombiini otsene toime inhibiitorid. Antitrombiini ravimid klassifitseeritakse otseste trombiini inhibiitoritena (PITd) (toimivad otse trombiini molekulile).

Otsesed trombiini inhibiitorid mõjutavad otseselt aktiivset trombiini ja inhibeerivad seeläbi trombiini poolt indutseeritud fibrinogeeni üleminekut fibriinile.

Otsesed trombiini inhibiitorid (hirudiin ja bivalirudiin) toimivad nii fibriiniga seotud vabale trombiinile kui ka trombiinile.

OTSENE INHIBITORID THROMBIN (DIRECT ACTION ANTIKOAGULANTS)

Otsetoimelised antikoagulandid viitavad sellistele antitrombootilistele ravimitele, millel on otsene mõju veres ringlevate koagulatsioonifaktorite aktiivsusele, erinevalt kaudsetest antikoagulantidest, mis inhibeerivad protrombiini ja mõnede teiste hüübimisfaktorite sünteesi maksas. Praegu kasutatavate otseste antikoagulantide ühiseks omaduseks on nende võime inhibeerida trombiini (või faktori Pa) ensümaatilist aktiivsust, mis, nagu on hästi teada, mängib tromboosis võtmerolli. Seega võib vastavalt antitrombootilise toime peamisele mehhanismile pidada kõiki otseseid antikoagulante trombiini inhibiitoriteks.

Otseste antikoagulantide klassifitseerimine

Sõltuvalt sellest, kuidas nad inhibeerivad trombiini aktiivsust, on otsesed antikoagulandid kaks peamist rühma. Esimesse rühma kuuluvad hepariin, selle derivaadid ja mõned teised glükosaminoglükaanid (heparaan ja dermataan), mis on võimelised inhibeerima trombiini aktiivsust ainult plasma kofaktorite ja eriti antitrombiini III juuresolekul. Need on niinimetatud antitrombiin III-st sõltuvad trombiini inhibiitorid või teisisõnu kaudsed trombiini inhibiitorid.

Teine otseste antikoagulantide rühm koosneb hirudiinist, selle sünteetilistest analoogidest (hirugen, hirulog jne) ja mõnedest oligopeptiididest (RRACK, argatroban jne), mis neutraliseerivad trombiini, mis on otseselt seotud selle aktiivse keskusega. Seda otseste antikoagulantide rühma nimetatakse trombiini inhibiitoriteks, mis on sõltumatud antitrombiin III-st või otsestest (selektiivsetest, spetsiifilistest) trombiini inhibiitoritest.

Seega, vastavalt kaasaegsetele kontseptsioonidele, on kaks otsetoimiva antikoagulandi rühma, mis erinevad oma toimemehhanismist või trombiini inhibiitoritest:

1) sõltub antitrombiin III-st ja 2-st) sõltumatult antitrombiin III-st (tabel 1).

Tabel 1. Otsetoimelise antikoagulandi klassifitseerimine

I. Antitrombiin III-st sõltuvad trombiini inhibiitorid

Tavaline (standardne, fraktsioneerimata) hepariin Madala molekulmassiga (fraktsioneeritud) hepariinid:

daltepariin (fragmin, tedelpariin)

Enoksapariin (Clexane, Lovenox) jne.

Heparinoiddanaparoid (lomopariin, organaran) ja teised.

Ii. Antitrombiin III sõltumatud trombiini inhibiitorid

Hirudiin (natiivne ja rekombinantne)

PACK (D-fenüülalaniin-1-propüül-1-arginüül-klorometüülketoon)

Antitrombiin III-st sõltuvad trombiini inhibiitorid on keemiliselt seotud glükosaminoglükaanidega, s.t. Need on looduslikud sulfaaditud mukopolüsahhariidid, mis on eriti rikkad loomade kopsudes, sooles ja maksas. Peamised glükosaminoglükaanid on hepariin, heparaansulfaat, dermataansulfaat,

lnooitiny A ja C, keratans. Antitrombootilised omadused on ainult hepariin, heparaan ja dermataan, mis on ainsad glükosaminoglükaamiinid, mis sisaldavad mitte ainult glükuroonhapet, vaid ka iduroonhapet. Kondroitiinidel ja keratanidel ei ole märkimisväärset antikoagulantide aktiivsust.

On kindlaks tehtud, et glükosaminoglükaanide antitrombootilise toime raskus sõltub suures osas kolmest tegurist: iduroonhappe sisaldusest, nagu heksosamiin (glükosamiin või galaktosamiin) ja molekulmassist. Kõige aktiivsemad glükosaminoglükaanid on hepariin, milles üle 90% kõigist uroonhapete jääkidest on esindatud iduroonhappega, mis on seotud glükoosamiiniga. Heparaanis domineerib glükuroonhape (70-80%) koos glükosamiiniga. Heparaansulfaadi, nagu hepariini, antikoagulantne toime sõltub antitrombiin III esinemisest plasmas, kuid selle toime raskusaste on oluliselt väiksem kui hepariinil. Kuigi heparaani ei kasutata kliinilises praktikas, on vaja teada selle füüsikalis-keemilisi omadusi, kuna see on Organon'i (Madalmaad) toodetud madala molekulmassiga heparinoiddanaparoidi põhikomponent.

Dermataanis on domineeriv uroonhape iduroonhape (90-95%), kuid heksosamiini (erinevalt hepariinist ja heparaanist) ei esinda glükoosamiin, vaid galaktosamiin. Dermataansulfaadi molekulmass on suurem kui hepariin ja see on umbes 25 000 daltonit (D). Need dermataani füüsikalis-keemilised omadused selgitavad ilmselt selle antitrombootilise toime mehhanismi iseärasusi. Kuna antikoagulantne dermataan on hepariinist rohkem kui 70 korda nõrgem, kui võrrelda neid nende toime järgi, aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT). Erinevalt hepariinist inaktiveerib dermataan siiski ainult trombiini, kuid mitte faktor Xa, ja selle antitrombiini aktiivsus sõltub hepariin II kofaktori ja mitte antitrombiini III olemasolust. Lisaks on dermataanil ainulaadne võime inhibeerida trombiini moodustumist ja mitte ainult inaktiveerida seda, nagu hepariin või heparaan. Huvi dermataani uuringu vastu on peamiselt tingitud kahest asjaolust. Esiteks, loomadega läbiviidud katsetes näidati, et sama antikoagulandi annuse manustamisel on dermataan palju vähem levinud kui hepariin, põhjustades hemorraagilisi komplikatsioone. Teiseks on dermataansulfaat üks paljulubava antitrombootilise ravimi sulodetsidi komponente, mille valmistas Alfa Wassermann (Itaalia).

Kirjanduses nimetatakse glükosaminoglükaane, mis erinevad hepariinist antikoagulantide omadustega - heparaansulfaat ja dermataansulfaat - mõnikord heparinoidideks.

Praegu on antitrombiini III-sõltuva trombiiniinhibiitoritega tromboosivastaste preparaate kasutatakse tavapäraseid (standard, nefraktsio-nirovany) hepariini, madala molekulmassiga (fraktsioneeritud) hepariin (enoksiparin, fraksiparin, daltepariiniga jt.), Ja madala molekulmassiga heparinoid danaparoidnaatrium kombineeritud preparaat suloleksid.

Hepariin

Ameerika meditsiiniõpilane J. McLean avastas hepariini 1916. aastal. See on glükosaminoglükaan, mis koosneb mitmest erineva pikkusega ja molekulmassiga sulfaaditud mukopolis-hariididest. Hepariini kaubanduslike preparaatide üksikute fraktsioonide molekulmass varieerub suuresti - 3000 kuni 40 000 D, keskmiselt umbes 15 000 D.

Hepariini toodavad peamiselt nuumrakud (nuumrakud), mis asuvad organismi kõigis kudedes:

selle suurim kontsentratsioon on kopsudes, sooles ja maksas. Kliiniliseks kasutamiseks saadakse hepariin sigade limaskestast ja veiste kopsudest (pull). On kindlaks tehtud teatud erinevused sigade ja veiste hepariini preparaatide bioloogilises aktiivsuses. Hepariini veiste päritolu neutraliseerimiseks on vaja rohkem protamiinsulfaati, tõenäoliselt sellepärast, et see preparaat sisaldab rohkem kondroitineid kui sigade soole limaskesta hepariin, sigade hepariini toime Xa faktori inaktiveerimisele on väljendunud ja pikem kui veise hepariini toime. Lisaks on ilmselt sealiha päritoluga ravimid vähem tõenäoliselt trombotsütopeenia tekke kui veiste päritoluga ravimid (vastavalt kokkuvõtlikele andmetele vastavalt 5,8 ja 15,6% patsientidest).

On erinevaid hepariini sooli (naatrium, kaltsium, kaalium, magneesium, baarium). Kõige levinumad hepariini naatriumi- ja kaltsiumisoolad. Mitme uuringu tulemuste põhjal võib oletada, et nende kahe hepariini soola kliiniline efektiivsus on peaaegu sama, kuid hematoomide heparoone täheldati 3,6% juhtudest, kui kasutati hepariini naatriumsoola ja 4,5% manustamisel ravimi manustamise valdkonnas. selle kaltsiumisool.

Kuna tavapärase hepariini kaubanduslikud preparaadid erinevad päritolust, puhastamisastmest ja veesisaldusest, tuleb nende annuseid väljendada mitte milligrammides, vaid rahvusvahelistes ühikutes (ED).

Hepariini antikoagulantse toime mehhanism on hästi uuritud ja seisneb trombiini aktiivsuse inhibeerimises, mis katalüüsib fibrinogeeni muundumist fibriiniks ja mõningaid teisi reaktsioone hemostaasi süsteemis. 1939. aastal K. Brinkhous et al. näitas, et hepariini antitrombiini aktiivsus sõltub plasmavalkudest, mida varem nimetati hepariini kofaktoriks, ja nüüd nimetatakse seda antitrombiin III-ks. Antitrombiin III on alfa2-globuliin, mille molekulmass on 65 000 D, sünteesitakse maksas ja vereplasmas. Kui hepariin seondub antitrombiin III-ga, tekivad konformatsioonilised muutused viimase molekulis, mis võimaldab tal kiiremini ühenduda trombiini ja teiste seriinproteaaside aktiivse keskusega (faktorid IXa, Xa, XIa ja CPA koagulatsioon, kallikreiin ja plasmiin). Seega inhibeerib hepariin trombi moodustumist, aidates kaasa trombiini inaktiveerimisele selle füsioloogilise inhibiitori antitrombiin III poolt. Seega näidati, et hepariini juuresolekul kiireneb trombiini inaktiveerimine antitrombiini III poolt ligikaudu 1000 korda.

Hiljuti avastati teine ​​hepariinist sõltuv trombiini inhibiitor, mis erineb antitrombiin III-st ja mida nimetati hepariini kofaktoriks II. Hepariini II kofaktor on hepariini antikoagulandi toime ilmnemisel vähem oluline, kuna see neutraliseerib trombiini ainult hepariini kõrge kontsentratsiooniga plasmas.

Vere hüübimissüsteemi ensüümide hulgas on hepariin-antitrombiin III kompleksi inaktiveerimise suhtes kõige tundlikumad trombiin (see tähendab faktor IIa) ja faktor Xa. Hepariini erinevatel fraktsioonidel on ebavõrdne bioloogiline aktiivsus. Kuigi hepariini suure molekulmassiga fraktsioon inhibeerib võrdselt nii trombiini kui ka teguri Xa aktiivsust, võivad selle madala molekulmassiga fraktsioonid (molekulmass alla 7000 D) neutraliseerida ainult faktorit Xa.

Lisaks trombiini ja teiste seriinproteaaside inaktiveerimisele on hepariinil hüpolipideemiline toime, pärsib veresoonte seina endoteeli- ja silelihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni. Hepariini hüpolipideemiline toime on seotud selle võimega aktiveerida lipoproteiini lipaasi - ensüümi, mis hüdrolüüsib silomikrone ja väga madala tihedusega lipoproteiine moodustavaid triglütseriide. Sile lihasrakkude proliferatsiooni ja migratsiooni pärssimisel võib hepariin potentsiaalselt aeglustada aterosklerootiliste kahjustuste progresseerumist, s.t. pikaajalise kasutamisega, et saada aterogeenset toimet.

Hepariini toime trombotsüütide agregatsioonile on ebaselge. Ühelt poolt võib see trombiini inaktiveerimise teel vähendada või takistada trombotsüütide agregatsiooni. Teisest küljest on hepariin võimeline suurendama teiste indutseerijate (lisaks trombiinile) põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni ja see omadus sõltub teatud määral molekulmassist - lühikese mukopolüsahhariidahelaga hepariini fraktsioonide ja madala molekulmassiga võime tekitada trombotsüütide agregatsiooni on vähem väljendunud. et hepariini suure molekulmassiga fraktsioonidel on kaks aktiivset saiti: üks antitrombiin III sidumiseks, teine ​​trombotsüütide membraaniga reageerimiseks, samas kui väikese molekulmassiga nende fraktsioonid on ainult üks siduv sait afiinsus antitrombiin III.

1980. aastatel hakkasid ilmnema aruanded, et hepariin võib parandada müokardi isheemiaga loomade tagatud ringlust. Sama mõju tagatise ringlusele avaldab pikaajaline müokardi isheemia, mis loomadel on põhjustatud koronaararteri osalisest ligeerimisest ja inimestel saab seda reprodutseerida korduvate füüsiliste harjutuste abil.

On tõestatud hepariini ja müokardi isheemia toime sünergia stabiilse stenokardiaga IHD-ga patsientide tagatud ringluse arengule. Kuni viimase ajani ei kasutatud pikaajalise hepariinravi anti-isheemilist toimet praktiliselt stabiilse stenokardia ravis, kuna kliinilise toime saavutamiseks tuli tavaline hepariin manustada mitu korda päevas mitu nädalat.

Ja ainult väikese molekulmassiga hepariinide tekkega, mida võib manustada 1 kord päevas, on võimalik tõestada, et inimestel on hepariinravi ja füüsilise koormuse mõju sünergilisele mõjule tagatise ringlusele. Hepariini hüpolipideemiline toime on muutunud võimalikuks kliinilises praktikas koronaararterite haiguse ja teiste ateroskleroosi kliiniliste vormide ravis, mis on tingitud antitrombootilise ravimi hepariin-seerias sulfodeksiidist, mis, erinevalt teistest hepariinidest ja heparinoididest, võib manustada suu kaudu pikka aega.

Paljude aastate jooksul arvati, et hepariin ja teised glükosaminoglükaanid ei imendu seedetraktis, kuna loomadel ei ilmnenud märkimisväärseid muutusi vere hüübimisparameetrites isegi pärast tavaliste hepariini suurte annuste manustamist. 1980. aastatel leiti, et nii hepariin kui ka teised glükoosaminoglükaanid imenduvad maos ja sooles üsna hästi ning glükoosaminoglükaamiinid imenduvad ilmselt. on passiivne protsess. Teine asi on see, et hepariini imendumisprotsessis, kui see on kokkupuutes seedetrakti limaskestaga, on oluline osa ravimi neelatud annusest osaliselt desulfateerunud. Hepariini osalise desulfateerimise tulemusena seedetraktis väheneb selle antikoagulantne toime. Kõige tähtsam on aga see, et desulfateeritud hepariin kaotab afiinsuse endoteelirakkude membraanide suhtes ja enamik jääb vereringesse. Veres ringleva hepariini saab kergesti kinni haavata, kui see heparinaasi toimel hävitatakse ja osaliselt eritub neerude kaudu muutumatul või depolümeriseeritud kujul. Seega, kui võtta normaalset või madala molekulmassiga hepariini suukaudselt, väheneb osalise desulfatatsiooni tulemusena selle antitrombootiline aktiivsus ja elimineerub kehast oluliselt. Seetõttu oli suukaudse hepariinravi jaoks vaja luua spetsiaalne hepariini farmatseutiline vorm, mis kiirendaks selle imendumist ja vähendaks seeläbi selle desulfatsiooni astet. Sellised hepariini annustamisvormid suukaudseks manustamiseks 80-90ndatel aastatel loodi USA-s, Jaapanis, Saksamaal ja Itaalias, kuid teadmata põhjustel on ainult ravimi sulfodoksiid leidnud kliinilist kasutamist.

Hoolimata viimaste aastate mitmetest titrombootiliste ravimite ilmnemisest, jääb tavalise hepariini kliiniline piirkond üsna laiuks: alumise jäseme sügava veenitromboosi ennetamine ja ravi, ägeda PE, ägeda MI, ebastabiilse stenokardia, perifeerse tromboosi, isheemilise (tromboemboolse) insult ja mõne muu ravi ravi. haigused ja seisundid. Profülaktilistel eesmärkidel kasutatakse hepariini laialdaselt ortopeedilistel, kirurgilistel, neuroloogilistel ja terapeutilistel patsientidel, kellel on suur risk alumise jäseme (ja järelikult ka kopsuemboolia) süvaveenide tromboosi tekkeks, hemodialüüsitavatel patsientidel, samuti operatsioonidel, kus kasutatakse kardiopulmonaalset ümbersõit ( Tabel 7).

Terapeutilistel eesmärkidel kasutatakse hepariinravi tavaliselt juhtudel, kus trombolüütiline ravi on ebaefektiivne (näiteks ebastabiilse stenokardiaga) või ei ole saadaval.

Praegu on normaalse hepariini määramiseks kolm võimalust: 1) subkutaanne; 2) intravenoosne vahelduv; 3) pidev intravenoosne.

Profülaktilistel eesmärkidel kasutatakse reeglina hepariini subkutaanset manustamist väikestes või keskmise annustes. Allajäsemete sügava venoosse tromboosi ja seega üldise kirurgilise profiiliga patsientide trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks on ette nähtud väikesed hepariini annused (10 000-15 000 RÜ / päevas). Esimene hepariini annus (5000 U) manustatakse 2 tundi enne operatsiooni, seejärel määratakse 5000 U iga 8 või 12 tunni järel kuni 7 päeva jooksul ja on soovitav võtta esimesed 2 päeva patsiendi motoorse aktiivsuse täieliku taastumise algusest. Mõned kirurgid piirduvad 3500 RÜ hepariini subkutaanse manustamisega 3 korda päevas. Väikeste hepariini annuste jälgimine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendil on esinenud hemorraagilist diateesi.

Tabel 2 Hepariini määramine kardioloogiasse

1. Äge PEH (ravi)

2. Ebastabiilne stenokardia (ravi)

3. alumiste jäsemete süvaveenide tromboos (ennetamine ja ravi)

4. Äge MI (lisaks trombolüütilisele ravile, trombembooliliste tüsistuste ennetamine kõrge riskiga patsientidel)

5. Balloon koronaar angioplastika (reoklusiooni vältimine esimestel tundidel või päevadel)

6. Ajutine tserebrovaskulaarne õnnetus (ravi aspiriini ja teiste ravimite ebaefektiivsuse korral)

7. Kardiogeense päritoluga äge tromboemboolne insult (näiteks kodade fibrillatsiooni või proteesivastaste patsientide ravi)

8. Muu arteriaalne ja venoosne tromboos (ravi ja ennetamine)

Hepariini keskmise annuse subkutaanne manustamine (10 000–15 000 RÜ iga 12 tunni järel või 7 000–10 000 RÜ iga 8–10 päeva jooksul APTT kontrolli all kasutatakse tavaliselt profülaktiliselt ortopeedilistel, günekoloogilistel või uroloogilistel patsientidel, kellel on suur risk alumise jäseme sügava venoosse tromboosi tekkeks. Hepariini keskmised annused määratakse sellistel patsientidel pärast operatsiooni, kuid mõned kirurgid soovitavad süstida 5000 ui ravimit subkutaanselt 2 tundi enne operatsiooni.

Trombembooliliste tüsistuste vältimiseks määratakse hepariini keskmine annus 3... 10-päevase ravikuurina pärast veenitromboosi või ägeda müokardiinfarkti perioodil.

Hiljuti lõpetatud uuringute tulemused ei välista heparinoteraapia terapeutilist efektiivsust subkutaansete süstide vormis APTT kontrolli all, millel on ebastabiilne stenokardia ja alumiste jäsemete süvaveenide tromboos. Nii kasutasid D. Hirsch et al. (1996) tavapärase hepariini subkutaanset süstimist alumise jäseme sügava venoosse tromboosi esialgseks raviks. Esimene hepariini annus oli 500 U / kg päevas kolme süstena (iga kord 167 KD / kg) 8-tunnise intervalliga. Hepariini süstid manustati 6-14 ja 22 tunni jooksul, verd võeti APTT määramiseks annuse-intervalli keskel, t. e. 2, 10 ja 18 tundi. Hepariini annuse valimiseks sõltuvalt APTT suurusest on tabelis 1 toodud nomogramm 3

Trombiini inhibiitorid

Trombiini inhibiitoreid kasutatakse kaasaegses meditsiinis taastamiseks pärast kardiovaskulaarseid operatsioone, peamiselt pärast koronaarset ümbersõitu.

Regenereerimise perioodil pärast operatsiooni suureneb järsult tromboosi, sündroomi, mis võib olla surmav suurte ja oluliste vereradade ummistumise tõttu, risk.

Tromboosiga seotud tüsistuste või surma vältimiseks kasutavad spetsialistid erinevaid kaudseid trombiini inhibiitoreid. Nad takistavad selle aine tootmist, mis ei lase tal veresooni ummistada ja viia südame või kopsude võimsuse piiramiseni.

Kaudsete antikoagulantide klass on siiski vananenud. Käesolevas artiklis keskendutakse selektiivsemate tromboosiravi käigule.

Traditsiooniliste antikoagulantide puudused

Pärast koronaarsete ümbersõidu operatsiooni ja seetõttu ka tromboosi levikut on kasutatud kaudseid antikoagulante. Need põhinevad hepariini ja heparinoidide toimel.

See ravimirühm, kuigi see aitab võidelda trombotsüütide tootmise vastu, takistab verehüüvete teket ja samal ajal on sellel palju puudusi.

Eristatakse järgmisi hepariini klassi puudusi:

1. Trombiini otseseks inhibiitoriks olevad ravimid ei ole võimelised mõjutama fibriini trombiga seotud trombotsüüte. Need viivad hüübe hävitamiseni, kuid neil ei ole aega ohtlike rakkude kõrvaldamiseks. Selle tulemusena vabanevad näidatud trombotsüüdid ja need võivad viia anumate uuesti ummistumiseni. Komplikatsioonide vältimiseks tuleb pärast hepariini kasutamist patsienti mõnda aega hoolikalt jälgida.
2. Hepariin ei toimi hästi, kui patsient on kehas antitrombiin III tootmisel halvenenud. Selline kõrvalekalle võib esineda pärilikuna ja paljudel südame-veresoonkonna haigustega patsientidel on ajutine, põhjustatud pikaajalisest ravist hepariinravimitega. Selle funktsiooniga seoses ei pruugi hepariin olemasolevaid verehüübeid üldse kõrvaldada.
3. Mõned inimorganismis sisalduvad plasmavalkud vähendavad oluliselt vananenud koagulantide klassi kasutamise mõju.

Kõik need puudused toovad kaasa asjaolu, et hoolimata kaasaegsetest antitrombootilise ravi meetoditest jääb surma tõenäosus pärast tõsiseid kirurgilisi sekkumisi südamepiirkonnas 25-50% tasemele.

Selle arvu vähendamiseks töötasid meditsiini ja farmaatsia valdkonna spetsialistid pikka aega välja arenenud analooge.

1955. aastal oli võimalik luua need puudused ilma antikoagulantideta, kuid nende täielik kasutamine algas alles 2000ndate aastate alguses.

Trombiini inhibiitorite praegune põlvkond: koostise ja rakenduse omadused

Uus otsene trombiini inhibiitor põhineb natiivse (st loodusliku) hirudiini toimel. See on aine, mis sisaldub mõnede leecheside liikide süljes.

20. sajandil, kasutades DNA tehnikat, oli võimalik luua modifitseeritud kunstlik hirudiin, mis ei erine looduslikust. Pärast seda hakkas aine laboratooriumis ilmnema.

Hirudiinil olid otsesed trombiini inhibiitorid ravimitena järgmised positiivsed omadused:

1. Fibriiniga seotud trombiini ekspositsioon. Nüüd isegi fibriinirakkudes olevad trombotsüüdid peatavad nende negatiivse mõju veresoontele, ei vabasta ega põhjusta korduvat tromboosi.
2. Ravimite toime ei sõltu patsiendi seisundist. Isegi kui see toodab halvasti kolmandat tüüpi antitrombiini päriliku eelsoodumuse või ravi tagajärgede tõttu, aitab hirudiin samal määral kaasa trombiini inhibeerimisele.
3. Isegi kui plasmavalkud on olemas, jätkab hirudiin oma tegevust, kuna see ei kipu nendega seonduma, nagu hepariin.

Seega on uimastite uuel põlvkonnal otsene mõju ja see võib selektiivselt mõjutada kõiki trombiini allikaid, kaasa arvatud peidetud, mis on seotud fibriini hüübimistega. Seda tüüpi aine kasutamisel kipub korduva tromboosi tõttu surmaoht nullini.

Kaasaegsete vahendite puudused

Uutel ravimite põlvkondadel, mida nimetatakse otsesteks trombiini inhibiitoriteks, on üks suur puudus - kõrged kulud. 3 päeva ravi (tromboosi keskmine taastumisperiood) maksab raviasutusele 1000 dollarit.

Kuigi kursuse maksumus on suur, võivad hirudiini ja selle analoogide kasutamisel arsti kliiniku kulud olla madalamad kui hepariini puhul.

See on tingitud asjaolust, et pärast hirudiini preparaatide manustamist esinevad komplikatsioonid harvemini, peaaegu kunagi ei teki korduva ravi vajadust.

Hepariin ei vähenda retromboosi ohtu ja pärast selle kasutamist võib patsient uuesti veresoonte ummistumise all kannatada. Nende tüsistustega toimetulek osutub mõnikord kallimaks kui algselt kasutati hirudiini.

Hirudiini ja selle analoogide omadused

Uue põlvkonna peamised ravimid on trombiini otsesed inhibiitorid. See ei ole ainult kunstlik hepariin, vaid ka selle derivaadid, samuti sünteetilised analoogid.

Kõik ühendid erinevad toime astme, kõrvaltoimete tõsiduse ja re-tromboosi riski poolest. Allpool on toodud neli peamist ainet, millest mõningaid kasutatakse aktiivselt tromboosi esmane või adjuvantravina.

Hirudiin

Hirudiini peetakse trombiini parimaks inhibiitoriks. Sellel on spetsiifiline toime sellele ainele: trombiini tekke ennetamine ja olemasolevate hüübimiste hävitamine, hirudiin ei mõjuta sarnaselt koostismolekulides.

Selle tõttu ei vähene vere koaguleerumise võime ja patsient ei kannata suurenenud sisemise või välise verejooksu all.

Ravimit võib kasutada suu kaudu, kuid sel juhul on mõju peaaegu nähtamatu. Veeni viimine lihasesse või naha alla on optimaalne.

Mitmete rakenduste tõttu sobib tööriist mitut tüüpi patsientidele, sealhulgas naha allergia või lihasprobleemidega patsientidele.

Ravim jääb veres kuni 6 tunniks, kuigi selle toime kestab keskmiselt 4 tundi. Toiming muutub märgatavaks poole tunni jooksul pärast manustamist. 8-18 tunni pärast naasevad trombiini väärtused normaalseks, samas kui retromboosi risk kipub nullini.

Neerufunktsiooni häiretega patsiendid peavad vähendama ravimi annust, sest neerupuudulikkuse tõttu elimineerub hirudiin kehast aeglasemalt.

Hirugen

Hirugen on hirudiini sünteetiline analoog. Kuigi see erineb oma võimest takistada veresoonte ummistumist trombiiniga ja samal ajal ei halvenda vere hüübimist, on ainel madal efektiivsus.

Võitlus trombiini vastu on madal ja ekspertide sõnul ei pruugi see patsiendi elu päästa. Sel põhjusel ei kasutata hirugeni meditsiinipraktikas. Aine pole läbinud isegi kliinilisi uuringuid.

Hirulog

Hirulog on kunstliku päritoluga valk. Aine tõhusus sõltub suuresti annusest, mis võimaldab teil kohandada ühendi toimet vere omadustele.

Kõnealune aine on 30% efektiivsem kui hepariin. Kliinilistes uuringutes leiti, et ühend 77% juhtudest põhjustab müokardiinfarktiga patsiendi seisundi paranemist 90 minutit pärast manustamist. Sarnase kasutamise korral aitab hepariin ainult 47% kõigist juhtudest.

Hirulog võib põhjustada suurenenud verejooksu, kuid need on kaks korda harvemad kui traditsioonilise hepariini korral.

Tüsistused pärast hirudiini sünteetilise analoogi sissetoomist tekivad ainult 3% juhtudest, samal ajal kui hepariin annab booluse manustamisel 11%. Me räägime hemorraagilise tüübi tüsistustest.

Kahjuks võib kirurg lisaks neile põhjustada hematuria ja raske verejooksu, mis nõuab vereülekandeid. Kuigi viimase kõrvaltoime esinemissagedus on ainult 3,7 protsenti.

Argatroban

Argatroban on polüpeptiid. See on trombiini pöörduv inhibiitor. Vabatahtlikega läbi viidud uuringud on näidanud, et patsiendid taluvad ainet hästi ja selle annuste kohandamine võib suurendada või vähendada antikoagulanti.

Ravimit manustatakse intravenoosselt. Selle tegevuse kestus on 1 tund. Hoolimata asjaolust, et aine inhibeerib trombiini teket, mis vastutab vere hüübimise eest, ei ole pärast manustamist veritsus suurenenud.

Stenokardiaga patsientidel võib ravim vähendada fibrinopeptiidi taset ja kõrvaldada valu. 23% -l juhtudest oli patsientidel aga teine ​​stenokardiahjustus, mis on seotud agratrobani suurte annuste kasutamisega.

Müokardiinfarkti korral näitas argatroban paremaid tulemusi kui hepariin. Kuigi hepariin põhjustab iga kümnenda patsiendi puhul tõsist verejooksu, põhjustavad kõnealuse aine väikesed annused ainult 2,6% juhtudest, st peaaegu 4 korda vähem.

Seda ainet kasutatakse tavaliselt lisandina hepariini ravis. See võimaldab teil vähendada selle annust ja vähendada ohtliku verejooksu tõenäosust.

Antikoagulandid tuleb valida patsiendi seisundi alusel, võttes arvesse võimalikke komplikatsioone ja kõrvaltoimeid. Uue põlvkonna trombiini inhibiitorit soovitatakse kasutada juhtudel, kui hepariini efektiivsus tõenäoliselt väheneb, ja ka juhul, kui patsient on eriti tõsises seisundis.

Ravi peaks arvestama ka retromboosi tõenäosusega. Kui see ületab teatud määra, peavad arstid vahetuma otseste antikoagulantidega.

Otseste trombiini inhibiitorite kasutamine suureneb järk-järgult. Nad tellivad üha rohkem ja kuna see vähendab ravimite hinda.