Image

Dabigatrani kasutamine ägeda veenitromboosi ravis

Dabigatraan on antikoagulant, millel on otsene toime.

Sellel on kaubanimi Pradaksa. Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus on dabigatraaneteksilaat.

Seda tööriista kasutatakse kõige sagedamini üldkirurgias erinevate päritoluga trombootiliste seisundite raviks, samuti trombootiliste ja trombembooliliste patoloogiate ja insuldielsete seisundite ennetamiseks.

Farmakoloogiline toime

Dabigatraan (Dabigatraan) kuulub ravimite rühma, millel on inhibeeriv toime trombiini suhtes. Ravimi põhikomponent on dabigatraaneteksilaat. Seda komponenti nimetatakse madala molekulmassiga eelravimiteks. Tal puudub farmakoloogiline aktiivsus.

Selle aine kasutamisel imendub aluseline aine kiiresti ja hüdrolüüsil, mida katalüüsib esteraasid, muudetakse see dabigatraaniks.

Tööriist viitab trombiini inhibeerivatele ravimitele, millel on aktiivne, konkurentsivõimeline ja pöörduv toime. Selle peamine mõju avaldub vereplasma koostises.

Koagulatiivse toime kaskaadiprotsessi käigus muundab trombiin (seriinproteaas) fibrinogeeni fibriiniks.

Trombiini aktiivse oleku vähenemise tulemusena välditakse trombi. Dabigatranil on iseenesest vaba toime trombiini vabale trombiinile, mis mõjutab ka trombiini teket.

Farmakokineetilised omadused

Ravimil on järgmised farmakokineetilised omadused:

  1. Imemine Kui ravimit kasutatakse suukaudselt vereplasmas, ilmneb Cmax saavutamisel 30 minuti kuni 120 minuti jooksul kontsentratsioonitaseme hetkeline tõus. Kui dabigatraan saavutab oma maksimaalse kontsentratsioonitaseme, siis tekib selle bieksponentsiaalne vähenemine. Selle tulemusena on noorte aktiivse toimeaine kontsentratsiooni viimane poolperiood 14 kuni 17 tundi, eakatel 12 kuni 14 tundi. Dabigatraaneteksilaadi absoluutne biosaadavuse indeks on 6,5%.
  2. Tuletamine. Ravimi peamine eliminatsiooni tase on neerude kaudu peaaegu 85%. Neerude kaudu eritub see muutumatul kujul. Koos väljaheitega eritub umbes 6% ravimi manustatud annusest. Järgmise 168 tunni jooksul pärast ravimi manustamist elimineeritakse kogu radioaktiivsus 88-94% ulatuses kogu manustatud annusest.

Vabastage vorm ja komponendid

Dabigatraani ravim on saadaval kapsli kujul, pikliku, läbipaistmatu värviga. Kapsli keha on valmistatud kreemjas värvitoonis ja sellel on annusemärk "R 75" või "R 110".

Ülal on kate, millel on helesinine värv, mis näitab tootja Beringer Ingelheimi sümboolikat. Kapslite sees on kollased graanulid.

  1. Peamine komponent on dabigatraaneteksilaat. Ühe kapsliga tähisega "R75" on selle sisaldus 86,48 mg. Märgisega "R110" kapslis on selle sisaldus 126,83 mg.
  2. Täiendavad komponendid on akaatsiakummi, viinhape (jämedat tüüpi kristallide või pulbri kujul), väike hüpromelloosi tase, dimetikoon, samuti talk ja hüproloos.
  3. Kooresse kuuluvad komponendid on karrageen (E407), kaaliumkloriid, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132), päikeseloojangukollane (E110), hüpromelloos, vesi puhastatud kujul.

Kohaldamisala

Dabigatraan on ette nähtud järgmistel tingimustel:

  • venoosse trombemboolia profülaktilise ravi ajal patsientidel pärast ortopeedilisi kirurgilisi sekkumisi;
  • süsteemsel ravil rabanduse ja trombemboolia haiguse ennetamiseks;
  • süvaveenide tromboosi ja kopsuarteri trombemboolilise haiguse raviks kasutatakse profülaktiliseks raviks nende patoloogiate suremuse vähendamiseks;
  • süvaveenide trombooshaiguse profülaktiliseks raviks korduva kursiga.

Ravim on ohtlik: vastunäidustused ja "kõrvaltoimed"

Dabigatraanil on palju vastunäidustusi ja võimalikke kõrvaltoimeid. Niisiis, seda ravimit ei soovitata kasutada järgmistes olukordades:

  • raske neerupuudulikkuse korral;
  • mitmesugused siseorganite kahjustused, mis tulenevad raskest verejooksust, samuti hemorraagilise insultiga;
  • aktiivse liigi verejooksu olemasolu, samuti hemorraagiaga diateesi, spontaanse või farmakoloogiliselt indutseeritud tüüpi homeostaasi protsessi probleeme;
  • kui on tõsine verejooksu oht, mis on seotud mao ja soole haavanditega pahaloomuliste neoplastiliste protsesside ja kahjustuste, hiljutiste ajukahjustuste või seljaajukahjustuste tõttu;
  • kui patsient on hiljuti läbinud aju või seljaaju või silmaoperatsiooni operatsiooni;
  • patsiendil on varem esinenud intrakraniaalseid verejookse;
  • kui esineb või kahtlustatakse söögitoru veenilaiendid, kaasasündinud arteriovenoossed häired, vaskulaarsed aneurüsmid või suured intravertebraalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed patoloogiad;
  • rikkudes maksa ja neerude toimimist;
  • vanus kuni 18 aastat;
  • 75-aastaste ja vanemate inimeste vanuseklass;
  • kui on olemas proteesimine;
  • Ülitundlikkus aktiivse komponendi suhtes.

Lisaks tuleb ravimit kasutada ettevaatusega järgmiste näidustuste puhul:

  • patsiendi kehakaaluga alla 50 kg;
  • inhibiitorite samaaegne manustamine P-glükoproteiiniga;
  • vere hüübimisega seotud kaasasündinud või omandatud haiguste juuresolekul;
  • bakteriaalse endokardiitiga;
  • söögitoru, gastriidi või gastroösofageaalse refluksiga.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on järgmised:

  • aneemia ja trombotsütopeenia seisund;
  • mõnikord hematoomid, rasked haavade verejooksud, ninaverejooks, mao ja soolte verevarustuse suurenemine, rektaalne verejooks, hemorrhoidaalse iseloomuga verejooks, naha hemorraagilise sündroomi esinemine, hematuuria, hemartroos;
  • ebanormaalne maksafunktsioon;
  • hüperbilirubineemia ilmnemine;
  • mõnikord võib hemoglobiin ja hematokrit langeda.

Puuduvad uuringud selle kohta, kas Dabigatrani võib kasutada raseduse ajal. Kuid siiski ei soovita paljud eksperdid seda ravimit rasedatele, sest selle koostisosad võivad lootele toksilist mõju avaldada.

Imetamine ravi ajal ravimi abiga peaks lõppema. Komponendid saab lisada piima.

Kuidas ravimit kasutada: annus ja raviskeem

Ravimi kapslid võetakse suu kaudu. Päeval peate võtma 1 või 2 korda. Võite võtta enne sööki või pärast sööki, kapslid pestakse väikese koguse veega.

Kuidas eemaldada kapslid blisterist:

  • kapslid tuleb blistrist eemaldada, foolium koorub maha;
  • Ärge pigistage kilekapsleid;
  • foolium tuleb eemaldada, et saaksite kapsli kergesti eemaldada.

Annused sõltuvad ravi eesmärgist ja seotud riskidest:

  • Tromboosi profülaktilises ravis ortopeediliste operatsioonide järel on soovitatav võtta 220 mg ravimit 1 kord 24 tunni jooksul. Päevas võttis 2 kapslit 110 mg.
  • Insuldi ja trombemboolia profülaktilises ravis süsteemsel teel võetakse ravim 300 mg päevas. Iga 12 tunni järel peate võtma 2 kapslit annusega 75 mg. Ravi jätkub elus.
  • Süvaveenide tromboosi ja kopsuarteri haiguse puhul tuleb päevas võtta 300 mg ravimit. Iga 12 tunni järel peaksite võtma 2 kapslit mahuga 75 mg. Ravi kestus on kuus kuud.
  • Korduva iseloomuga sügavate veenide trombootilise haiguse korral tuleb päevas võtta 300 mg ravimit. Iga 12 tunni järel võtke 2 kapslit mahuga 75 mg. Ravi kestab kogu elu.

Soovitame õppida - tagasisidet ekspertidelt

Dabigatrani praktikas kasutavate arstide ülevaadetest.

Dabigatraan või Pradaksa on antikoagulant, millel on efektiivne toime tromboosi ja trombembooliliste haiguste ravis. Usun, et sellel vahendil on hea mõju ja see annab alati positiivse tulemuse.

Sageli näen ma oma patsientidele, kellel on tõsised veenitromboosi ja trombemboolia vormid. Paljud neist märgivad, et peaaegu esimestel päevadel on nende tervislik seisund oluliselt paranenud. Kuid sellel ravimil on suur hulk vastunäidustusi ja kõrvaltoimeid, mis võivad põhjustada tervisele tõsist kahju.

Fleboloogi spetsialist

Ma kirjutan sageli oma patsientidele Dabigatrani. Minu arvates on see üks efektiivsemaid tromboosi ja trombemboolia haiguste ravimeid.

See hõlbustab oluliselt patoloogiate ägedate vormide kulgu, vähendab põletikku, valu. Siiski on sellel ravimil palju vastunäidustusi ja kõrvaltoimeid, mistõttu tuleb seda võtta väga ettevaatlikult ja ainult arsti ütluste kohaselt.

Intensiivravi osakonna juhataja

Rakendamise praktikast

Patsiendid võtavad sõna.

Pärast fleboloogi täielikku uurimist diagnoositi mulle veenide tromboos koos retsidiivse ravikuuriga. Minu jaoks määras arst ravimi Dabigatran.

Päevas võtan 300 mg seda ravimit. Ravi kestus on elukestev. Pärast selle ravimi võtmist paranes minu seisund palju ja valu ja ebamugavustunne kadusid.

Galina, 57 aastat vana

Mul on juba olnud tromboos ja trombemboolia. Pärast konsulteerimist ja uurimist määras arst, et ta võtab Dabigatrani. Päevas võtan 2 kapslit 110 mg-s. Ravi kestus on 6 kuud. Selle aja jooksul märkasin ma positiivseid tulemusi. Minu seisund sai palju paremaks, põletik kadus, tugev valu kaotas. Ma hakkasin palju lihtsamini tundma.

Konstantin, 62 aastat

Hinnahammustused

Dabigatraani paketi hind 60 kapsliga 110 mg on umbes 2800-3000 rubla, pakendis 10 kapsliga 75 mg 100-1200 rubla ja 30 kapsliga 150 mg 1400-1700 rubla.

Dabigatraani analoogid, mida võib vajadusel ravimiga asendada või kui seda ateca-s ei ole:

Juhised ravimite, analoogide ja ülevaatuste kasutamiseks

Juhised pills.rf

Põhimenüü

Ainult kõige värskemad ametlikud juhised ravimite kasutamiseks! Meie veebilehel olevate ravimite juhised avaldatakse muutumatul kujul, milles need on seotud ravimitega.

Dabigatraaneteksilaat *

VASTUTAVATE MEETMETE RAVIMID ON VAJALIK AINULT VÄLJASTAJA PRAKTIKA. KÄESOLEVAD JUHEND ON VAJADUSLIK TÖÖTAJATELE.

Toimeaine Dabigatraaneteksilaat / Dabigatrani etexilas kirjeldus.

Valem: C34H41N7O5, keemiline nimetus: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksüüloksü) karbonüül] amino] iminometüül] fenüül] amino] metüül] -1-metüül-1 H-bensimidasool-5-üül-] -N-püridinüül-beeta-alaniini etüülestri metaansulfonaat.
Farmakoloogiline rühm: hematotroopsed ained / antikoagulandid.
Farmakoloogiline toime: antikoagulant, antitrombootiline.

Farmakoloogilised omadused

Dabigatraaneteksilaat on antikoagulant, otsene trombiini inhibiitor. Dabigatraaneteksilaat on dabigatraani aktiivse vormi mittefarmakoloogiliselt aktiivne, madala molekulmassiga prekursor. Dabigatraani allaneelamisel imendub eteksilaat seedetraktis kiiresti ja hüdrolüüsi tulemusena, mida katalüüsib esteraasid, konverteeritakse see plasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on seerumi peamine toimeaine, mis inhibeerib tugevalt, konkureerivalt, pöörduvalt trombiini. Trombiini (seriinproteaasi) aktiivsuse inhibeerimine takistab verehüübe teket, sest trombiin muundab fibrinogeeni hüübimiskaskaadi protsessis fibriiniks. Dabigatraan inhibeerib fibriini siduvat trombiini, vaba trombiini ja trombiini poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni. Dabigatraani antikoagulantne toime ja antitrombootiline toime on kinnitatud eksperimentaalsetes uuringutes erinevate ex vivo tromboosi ja in vivo mudelite kohta. Näidati otsest seost antikoagulandi toime raskusastme ja dabigatraani kontsentratsiooni vahel seerumis. Dabigatraan laiendab ekariini koagulatsiooni aega, trombiini aega, aktiveeritud osalist tromboplastiini aega.
Kui ravimit võetakse suukaudselt, täheldatakse annusest sõltuvat kiiret selle sisalduse suurenemist seerumis ja kontsentratsiooni-aja kõvera alast pindala. Dabigatraaneteksilaadi maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 30... 120 minuti jooksul. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamisel väheneb dabigatraani sisaldus seerumis eksponentsiaalselt, lõplik poolväärtusaeg on umbes 11 tundi. Lõplik poolväärtusaeg ravimi korduva kasutamisega on umbes 12-14 tundi. Poolväärtusaeg ei sõltu annusest. Neerufunktsiooni kahjustuse korral pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg. Dabigatraani absoluutne biosaadavus dabigatraaneteksilaadi kasutamisel kapslites, mis on kaetud hüpromelloosiga, on umbes 6,5%. Toit ei mõjuta ravimi biosaadavust, kuid maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aeg suureneb 2 tunni võrra. Ravimi imendumiskiirus väheneb dabigatraaneteksilaadi kasutamisel patsientidel 1 kuni 3 tundi pärast operatsiooni. Anesteesia, seedetrakti pareessioon, operatsioon võib olla oluline ravimi imendumise aeglustamiseks. Tavaliselt täheldatakse ravimi imendumiskiiruse vähenemist ainult operatsiooni päeval. Dabigatraani edasine imendumine toimub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 2 tundi pärast manustamist. Seotud plasmavalkudega 34 - 35%. Dabigatraani jaotusruumala on 60–70 liitrit. Dabigatraaneteksilaat hüdrolüüsi käigus esteraasi toimel muutub täielikult ja kiiresti dabigatraaniks, mis on peamine aktiivne metaboliit vereseerumis. Pärast dabigatraani konjugeerimist moodustuvad 4 atsüülglükuroniidide farmakoloogiliselt aktiivset isomeeri: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Teised metaboliidid määratakse ainult väga tundlike meetodite abil. Dabigatraan eritub muutumatul kujul, peamiselt (85%) neerude kaudu, 6% eritub soolte kaudu. Pärast 168 tundi pärast märgistatud radioaktiivse ravimi manustamist elimineeritakse organismist 88 - 94% annusest. Eakad patsiendid, kontsentratsioonikõvera all oleva ala väärtused on aeg ja maksimaalne kontsentratsioon on kõrgem noorte omast vastavalt 40–60% ja 25%. Need muutused on seotud vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemisega. Kui neerude funktsionaalne seisund on häiritud, suureneb kontsentratsioonikõvera ala - aeg ja poolväärtusaeg sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Näidustused

Pulmonaalse trombemboolia või akuutse süvaveenitromboosi ravi ja nende haiguste surmade ennetamine; süsteemsete trombemboolia, insultide ja südame-veresoonkonna suremuse vähendamine kodade virvenduse korral; venoosse trombemboolia ennetamine patsientidel pärast ortopeedilisi operatsioone; kopsuemboolia või / ja korduvate süvaveenide tromboosi ja nende haiguste surma ennetamine.

Dabigatraaneteksilaadi manustamise meetod ja annus

Dabigatraaneteksilaat võetakse suu kaudu. Päevane annus on 110 - 300 mg, sõltuvalt tõendusmaterjalist; ravim on võetud 1 - 2 korda päevas; raviskeem ja kasutamise kestus sõltuvad kliinilisest olukorrast ja näidustustest. Kui on vaja jagada dabigatraaneteksilaati ja P-glükoproteiini (kinidiini, amiodarooni, verapamiili) aktiivseid inhibiitoreid, samuti neerude funktsionaalse seisundi mõõdukat halvenemist (kreatiniini kliirensiga 30... 50 ml / min), üle 75-aastastel või varasematel patsientidel. seedetrakti verejooksu kohta tuleb kohandada annustamisskeemi. Üleminek dabigatraani kasutamisest antikoagulantide parenteraalsele manustamisele ja vastupidi, samuti dabigatraaneteksilaadi kasutamisest K-vitamiini antagonistide tarbimisele ja vastupidi tuleks teostada vastavalt eriskeemile, sõltuvalt kliinilisest olukorrast ja näidustustest.
Kasutage dabigatraaneteksilaati ettevaatlikult, kui seisundid on suurenenud verejooksuohu korral. Kui võtate dabigatraani eteksilaati, võib igasuguse lokaliseerimise võimalik veritsus. Hemoglobiini või hematokriti vähenemine veres, vererõhu langus on alust verejooksu leidmiseks. Ravimi ülemäärase antikoagulandi aktiivsuse tuvastamiseks on vaja rakendada teste trombiini või ecarinovi hüübimisaja määramiseks. Kui need katsed ei ole kättesaadavad, tuleb aktiveeritud osalise tromboplastiini aja määramiseks kasutada testi.
Vastuvõtmine dabigatraaneteksilaat tuleb tühistada ägeda neerupuudulikkuse tekkega.
Neerufunktsiooni vähenemine (kreatiniini kliirens 30–50 ml / min), vanus üle 75 aasta, võib P-glükoproteiini inhibiitori kombineeritud kasutamine suurendada ravimi seerumitaset. Nende tegurite (isegi üks) esinemine võib suurendada verejooksu ohtu.
Dronedarooni ja dabigatraani ei soovitata koos kasutada.
Dabigatraaneteksilaadi ja järgmiste ravimite ühine kasutamine võib suurendada verejooksu ohtu: hepariini derivaadid, fraktsioneerimata hepariin (välja arvatud arterite või venoosse kateetri avatuse säilitamiseks vajalikud annused), fondapariinuksi naatrium, madala molekulmassiga hepariinid, glükoproteiin GP IIb blokaatorid ja toitained. tikagreloor, dekstraan, tiklopidiin, rivaroksabaan, P-glükoproteiini inhibiitorid (takroliimus, itrakonasool, tsüklosporiin, nelfinaviir, ritonaviir). Sakvinaviiriga), K-vitamiini antagonistid, teisi antikoagulante, antitrombotsütaarne ravimid (sealhulgas aspiriini ja klopidogreeli), mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitor.
Suurenenud verejooksu risk (näiteks hiljutise ulatusliku trauma, biopsia, bakteriaalne endokardiit) korral tuleb jälgida patsiendi seisundit, et õigeaegselt avastada verejooksu märke.
Fibrinolüütiliste ainete kasutamist võib kaaluda ainult trombiini normaalsete väärtuste, ekarinovogo hüübimisaja, aktiveeritud osalise tromboplastiini ajaga.
Ravimit saanud patsiendid suurendavad verejooksu riski invasiivsete protseduuride või kirurgiliste operatsioonide ajal. Seetõttu tuleks dabigatraaneteksilaat tühistada vähemalt üks päev enne nende majandamist. Enne ulatuslikke operatsioone, mis nõuavad täielikku hemostaasi, või patsientidel, kellel on suurenenud verejooksu oht, tuleb ravim katkestada 2-4 päeva enne operatsiooni. Te peate teadma, et neerupuudulikkuse korral võib dabigatraani kliirens pikeneda. Dabigatraaneteksilaat on raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml / min) vastunäidustatud, kuid kui ravimit siiski kasutatakse, tuleb see tühistada vähemalt 5 päeva enne operatsiooni. Dabigatraaneteksilaadi vastuvõtmine tuleb erakorralise operatsiooni ajal ajutiselt katkestada. Kirurgilist sekkumist soovitatakse teha mitte varem kui 12 tundi pärast viimast dabigatraaneteksilaadi annust, kui selline võimalus on olemas. Verejooksu oht suureneb, kui operatsiooni ei saa edasi lükata. Sellisel juhul hinnake hädaolukorras sekkumise vajaduse ja verejooksu riski suhet.
Sellised protseduurid nagu spinaalne anesteesia võivad samuti nõuda hemostaasi täielikku taastamist. Korduva või traumaatilise seljaaju punksiooni ja epiduraalse kateetri pikaajalise kasutamise korral võib suureneda epiduraalse hematoomi või seljaaju veritsuse tekke oht. Ravimi esimest annust ei tohi kasutada kuni 2 tundi pärast kateetri eemaldamist. Patsiente tuleb jälgida, et välistada neuroloogilised sümptomid, mis võivad olla põhjustatud epiduraalsest hematoomist või seljaaju veritsusest.
Kasutage dabigatraaneteksilaati ettevaatusega sõidukite ja inimeste juhtide suhtes, kelle kutsealadel on suurenenud kontsentratsioon ja psühhomotoorne kiirus.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus; hemorraagiline diatees; kliiniliselt oluline aktiivne verejooks; spontaanne või farmakoloogiliselt põhjustatud hemostaasi kahjustus; raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml / min); kliiniliselt olulise verejooksu (sealhulgas hemorraagilise insult) tagajärjel tekkinud elundikahjustus kuue kuu jooksul enne ravi algust; kõrge verejooksuohuga pahaloomuliste kasvajate olemasolu; märkimisväärne verejooksu oht hiljuti või juba olemasoleva seedetrakti haavandumise tõttu; hiljutine seljaaju- või ajukirurgia või oftalmiline kirurgia, hiljutine koljusisene verejooks, hiljuti selgroo või aju kahjustused; kaasasündinud arteriovenoossed defektid; vaskulaarsed aneurüsmid või suured intratserebraalsed või intravertebrilised vaskulaarsed häired; söögitoru veenilaiendite kahtlus või esinemine; ketokonasooli jagamine süsteemseks kasutamiseks, itrakonasool, tsüklosporiin, dronedaroon, takroliimus; muude antikoagulantide, sealhulgas väikese molekulmassiga hepariinide (daltepariin, enoksapariin jt), fraktsioneerimata hepariini, suukaudsete antikoagulantide (rivaroksabaan, varfariin, apiksabaan jt), hepariini derivaatide (fondapariinuks jt) kasutamine, välja arvatud põhjus, miks põhjusel on põhjus šifri ülekandmiseks. kui kasutatakse fraktsioneerimata hepariini annustes, mis on vajalikud arteriaalse või tsentraalse venoosse kateetri säilitamiseks; proteesimise südameklapi olemasolu; maksafunktsiooni kahjustus ja maksa patoloogia, mis võivad mõjutada ellujäämist; vanuses kuni 18 aastat (kliinilised andmed puuduvad).

Piirangud. T

Tingimused, mis suurendavad verejooksu riski: mõõdukalt vähenenud neerufunktsioon (kreatiniini kliirens 30–50 ml / min), vanuses 75 aastat ja vanemad, jagades P-glükoproteiini inhibiitoreid (välja arvatud vastunäidustustes näidatud), kaasasündinud või omandatud vere hüübimissüsteemi haigusi, kehakaal alla 50 kg, trombotsütopeenia või funktsionaalsed trombotsüütide defektid, atsetüülsalitsüülhappe, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, kloonide manustamine koos pidogreel, selektiivsed norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid, samuti teised ravimid, mille kasutamine võib häirida hemostaasi; bakteriaalne endokardiit, hiljutine ulatuslik trauma või biopsia, gastriit, söögitoruhaigus või gastroösofageaalne reflukshaigus.

Kasutamine tiinuse ja laktatsiooni ajal

Andmed dabigatraaneteksilaadi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kättesaadavad. Tundmatu risk inimestel. Negatiivset mõju vastsündinute sünnijärgsele arengule või katseliste uuringute viljakusele ei ole kindlaks tehtud. Reproduktiivses eas naised peavad kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid, et välistada raseduse algust ravimiravi ajal. Raseduse korral tuleb ravimi kasutamine lõpetada, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale on suurem kui võimalik risk lootele. Dabigatraani eteksilaadiga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Dabigatraaneteksilaadi kõrvaltoimed

Vere ja vereringe süsteem: trombotsütopeenia, aneemia, verejooks, hematoom, haavaverejooks.
Närvisüsteem: intrakraniaalne verejooks.
Immuunsüsteem: ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas lööve, sügelus, urtikaaria, bronhospasm.
Seedesüsteemi: pärasooleverejooksuga, seedetrakti verejooks, hemorroidide veritsemine, kõhulahtisus, kõhuvalu, düspepsia, haavandid suu limaskestale seedetraktis, iiveldus, gastroösofageaalse reflukshaiguse, gastroezofagit, oksendamine, suurendada maksa transaminaaside, düsfaagia, hüperbili, rikkudes maksafunktsioon.
Hingamisteed: hemoptüüs, ninaverejooks.
Lihas-skeleti süsteem: hemarthrosis.
Urogenitaalsüsteem: hematuuria, urogenitaalne verejooks.
Naha ja nahaaluskoe naha hemorraagiline sündroom.
Protseduuride kahjustused, mürgisus ja tüsistused: verejooks kateetri sisestamise kohast, veritsus süstekohalt, veritsus kirurgilisest juurdepääsust, traumajärgne hematoom, veritsus pärast haavade ravi, hematoom pärast haava ravi, sekretsioon haavast, haavast eritumine, haavast eraldumine, haavast eraldumine, haavast eraldumine, operatsioonijärgne aneemia, haava äravool, drenaaž pärast haava ravi.

Koostoimed dabigatraaneteksilaadiga teiste ainetega

Dabigatraaneteksilaadi samaaegne kasutamine ravimitega (kaasa arvatud K-vitamiini antagonistid), mis mõjutavad hüübimisprotsesse või hemostaasi, võib oluliselt suurendada verejooksu riski.
Dabigatraaneteksilaat on transpordimolekuli P-glükoproteiini substraat. P-glükoproteiini inhibiitorite (verapamiil, amiodaroon, dronedaroon, kinidiin, klaritromütsiin, ketokonasool süsteemseks kasutamiseks, ulipristal, tikagreloor, takroliimus, tsüklosporiin) kombineeritud kasutamine suurendab dabigatraani sisaldust seerumis.
Dabigatraaneteksilaat ei ole kliiniliselt oluline P-glükoproteiini inhibiitor. Farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud dabigatraaneteksilaadi ja digoksiini, mis on P-glükoproteiini substraat, jagamisel. Vandetaniib, mille eritumine toimub P-glükoproteiini transporteri osalusel, võib suurendada dabigatraaneteksilaadi plasmakontsentratsiooni.
On vaja vältida dabigatraaneteksilaadi jagamist P-glükoproteiini indutseerijatega (rifampitsiin, karbamasepiin, naistepuna jt), kuna dabigatraani toime väheneb.
Dabigatraaneteksilaadi ja atsetüülsalitsüülhappe jagamisel suurendab klopidogreel verejooksu riski.
Pantoprasool ja teised prootonpumba inhibiitorid vähendavad kontsentratsiooni kõvera all olevat pinda - dabigatraaneteksilaadi aega.

Üleannustamine

Dabigatraaneteksilaadi üleannustamise korral võivad tekkida hemorraagilised tüsistused. Ravimi kaotamine, sümptomaatilise ravi läbiviimine; on soovitatav tagada piisav diurees; teostada vereringe ja kirurgilise hemostaasi täiendamist; on võimalik värske külmutatud plasma ülekanne või värske täisveri kasutamine; võib kasutada rekombinantset VIIa faktorit või kontsentraate II, IX või X aktiveeritud protrombiinikompleksi koagulatsioonifaktoreid või kontsentraate; trombotsütopeenia korral võib kaaluda trombotsüütide massi kasutamist; ravim võib hemodialüüsi ajal elimineerida, kuid üleannustamise dialüüsi kliiniline kogemus on piiratud; spetsiifiline antidoot puudub.

Dabigatraaneteksilaat (Dabigatraaneteksilaat)

Sisu

Struktuurivalem

Vene nimi

Aine ladinakeelne nimi Dabigatraaneteksilaat

Keemiline nimetus

Etüül 3-<[(2-<[(4-fenüül) amino] metüül> -1-metüül-1 H-bensimidasool-5-üül) karbonüül] (püridiin-2-üülamino) propanoaat (mesülaadina)

Brutovorm

Farmakoloogiline aine Dabigatraaneteksilaat

Nosoloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

CASi kood

Aine iseloomustus Dabigatraaneteksilaat

Otsene trombiini inhibiitor.

Dabigatraaneteksilaadi mesilaat - kollakasvalgest kuni kollase pulbrini. Veega küllastunud lahuse lahustuvus on 1,8 mg / ml. Metanoolis kergesti lahustuv, etanoolis vähesel määral lahustuv ja isopropanoolis halvasti lahustuv. Molekulmass - 723,86 (mesülaat); 627,75 (alus).

Farmakoloogia

Dabigatraaneteksilaat on dabigatraani aktiivse vormi madala molekulmassiga, mittefarmakoloogiliselt aktiivne prekursor. Pärast dabigatraani manustamist imendub eteksilaat kiiresti seedetraktis ja muundub hüdrolüüsiga dabigatraaniks, mida katalüüsib esteraasid, maksas ja vereplasmas. Dabigatraan on tugev konkureeriv pöörduv otsene trombiini ja vereplasma toimeaine inhibiitor. Kuna trombiin (seriinproteaas) muundab koagulatsiooni ajal fibrinogeeni fibriiniks, takistab trombiini aktiivsuse inhibeerimine trombi moodustumist. Dabigatraanil on vaba trombiini inhibeeriv toime, trombiin seondub fibriini hüübimisega ja trombiini poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon. Eksperimentaalsetes uuringutes erinevate tromboosimudelite kohta in vivo ja ex vivo on pärast suukaudset manustamist kinnitatud dabigatraani antitrombootiline toime ja dabigatraani antikoagulantne toime pärast iv manustamist ja dabigatraaneteksilaati. Määrati otsene korrelatsioon dabigatraani kontsentratsiooni vereplasmas ja antikoagulandi toime raskuse vahel. Dabigatraan pikendab APTT, ekarinovo hüübimisaega (EVS) ja trombiini aega (TV).

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine pärast suurte liigeste endoproteetikat

Kliiniliste uuringute tulemused ortopeedilistes operatsioonides - põlve- ja puusaliigese artroplastika - patsientidel kinnitasid hemostaasi parameetrite säilitamist ja 75 või 110 mg ekvivalentsust dabigatraaneteksilaadiga pärast 1-4 tundi pärast operatsiooni ja sellele järgnevat säilitusannust 150 või 220 mg üks kord päevas. 6–10 päeva (koos põlveliigese kirurgilise operatsiooniga) ja 28–35 päeva (puusaliiges) võrreldes naatriumoksiidiga annuses 40 mg 1 kord päevas, mida kasutati enne ja pärast operatsiooni.

Dabigatraaneteksilaadi antitrombootilise toime samaväärsust täheldati, kui kasutati põhitulemuse hindamisel 150 või 220 mg annust, võrreldes naatrium enoksapariiniga annuses 40 mg päevas, mis hõlmab kõiki VTE juhtumeid ja kogu põhjustatud suremust.

Ajuinfarkti ja süsteemse trombemboolia ennetamine kodade virvenduse korral

Pikaajalise, keskmiselt umbes 20 kuu pikkuse kasutamise korral kodade virvenduse ja mõõduka või suure insuldi või süsteemse trombemboolia riskiga patsientidel ilmnes, et dabigatraaneteksilaat ei olnud 110 mg annuses, mida manustati 2 korda päevas, insuldi ja süsteemsete sümptomite vältimiseks varfariiniga. kodade fibrillatsiooniga patsientide trombemboolia; ka dabigatraani grupis täheldati intrakraniaalse verejooksu riski vähenemist ja üldist verejooksude esinemissagedust. Suurema annuse (150 mg 2 korda päevas) kasutamine vähendas oluliselt isheemilise ja hemorraagilise insuldi riski, kardiovaskulaarset suremust, intrakraniaalset verejooksu ja verejooksu üldist esinemissagedust võrreldes varfariiniga. Dabigatraani väiksemat annust iseloomustas oluliselt väiksem verejooksu risk varfariiniga võrreldes.

Neto kliinilist toimet hinnati kombineeritud lõpp-punkti määramisel, sealhulgas insultide, süsteemse trombemboolia, pulmonaalse trombemboolia, ägeda müokardiinfarkti, südame-veresoonkonna suremuse ja suure verejooksu esinemissagedusega.

Nende kõrvaltoimete esinemissagedus dabigatraaneteksilaati saanud patsientidel oli madalam kui varfariini saanud patsientidel.

Maksafunktsiooni laboratoorsete parameetrite muutusi patsientidel, keda raviti dabigatraaneteksilaadiga, täheldati võrreldava või väiksema sagedusega võrreldes varfariini saanud patsientidega.

Trombemboolia ennetamine proteesiga südame klappidega patsientidel

II faasi dabigatraani ja varfariini kasutamise kliinilistes uuringutes südame klapi mehaanilise proteesiga asendamiseks (hiljutised operatsioonid ja operatsioonid, mis tehti rohkem kui 3 kuud tagasi) avastati trombemboolia ja kogu verejooksu esinemissageduse suurenemine (peamiselt vähese verejooksu tõttu). ) patsientidel, kes saavad dabigatraaneteksilaati. Varajase postoperatiivse perioodi jooksul iseloomustas suur verejooksu peamiselt hemorraagiline efusioon perikardis, eriti patsientidel, kellele dabigatraaneteksilaat määrati varases perioodis (3. päeval) pärast südameklappide kirurgilist asendamist.

Trombemboolilised tüsistused ja verejooks proteesimisega südameklappidega patsientidel

Dabigatraaneteksilaadi ohutust ja efektiivsust hinnati RE-ALIGN uuringus, kus patsientidel, kes olid saanud kaksikmoodi mehaanilise proteesi südameklapiga (hiljuti implanteeritud või implanteeritud rohkem kui 3 kuud enne patsientide kaasamist uuringusse), randomiseeriti varfariini või dabigatraaneteksilaati annustes 150 220 või 300 mg kaks korda päevas. RE-ALIGNi uuring lõpetati varakult tänu suuremale esinemissagedusele trombemboolias (ventiili tromboos, insult, mööduv isheemiline rünnak ja müokardiinfarkt) ja suurest verejooksust (peamiselt operatsioonijärgne perikardi efusioon, mis nõuab sekkumist hemodünaamilise tasakaalu taastamiseks) võrreldes dabigatraanravi rühmadega võrreldes varfariinravi. Neid verejookse ja trombemboolilisi komplikatsioone täheldati nii patsientidel, kes alustasid dabigatraaneteksilaadi võtmist kolme päeva jooksul pärast mehaanilise ventiili implanteerimist, kui ka patsientidel, kelle ventiilid implanteeriti rohkem kui 3 kuud enne uuringusse lülitamist. Sellega seoses on dabigatraaneteksilaadi kasutamine vastunäidustatud mehaaniliste klapiproteesidega patsientidele (vt "Vastunäidustused").

Dabigatraani etülaadi kasutamist trombembooliliste tüsistuste ärahoidmiseks kodade virvenduse või teiste südameklapi südamehaiguste esinemise korral, sealhulgas südame klapi bioprotees, ei ole uuritud ega soovitata.

Ägeda veenide tromboosi ja / või kopsu trombemboolia (PE) ravi ning nende haiguste põhjustatud surmajuhtumite ennetamine

Kliiniliste uuringute tulemused ägeda THV ja / või kopsuembooliaga patsientidel, kes said esialgu parenteraalset ravi vähemalt 5 päeva jooksul, kinnitasid, et dabigatraaneteksilaat annuses 150 mg, manustatuna 2 korda päevas, ei olnud efektiivsem kui varfariin. korduva sümptomaatilise THV ja / või kopsuemboolia ja nende haigustest tingitud surmade sagedus 6-kuulise raviperioodi jooksul. Dabigatraaneteksilaadiga ravitud patsientidel täheldati verejooksu sagedamini kui varfariini saanud patsientidel.

Müokardiinfarkti esinemissagedus kõigis käimasolevates VTE uuringutes kõigis ravirühmades oli madal.

Maksafunktsiooni näitajad. Uuringutes, kus kasutati aktiivseid võrdlusravimeid, esinesid võimalikud muutused maksafunktsiooni parameetrites patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati võrreldava või väiksema sagedusega kui varfariini saanud patsientidel. Platseeboga läbiviidud uuringus ei esinenud olulisi erinevusi maksafunktsiooni näitajate muutustes, mis võivad olla kliiniliselt olulised, gruppide vahel, kes kasutasid dabigatraani ja platseebot.

Nende haiguste põhjustatud korduva THV ja / või kopsuemboolia ja surma ennetamine

Kliinilise uuringu tulemused korduvate DVT ja PE patsientidega, kes said 3... 12 kuud antikoagulantravi ja kes pidid seda jätkama, kinnitasid, et dabigatraaneteksilaadi ravi annusega 150 mg kaks korda päevas ei olnud halvem kui varfariini terapeutiline toime (p = 0,0135). Dabigatraaneteksilaadiga ravitud patsientidel täheldati verejooksu sagedamini kui varfariini saanud patsientidel.

Uuringus, milles võrreldi dabigatraaneteksilaati platseeboga patsientidel, kes said juba K-vitamiini antagoniste 6... 18 kuu jooksul, leiti, et dabigatraan oli parem kui platseebo, et vältida retsidiivset sümptomaatilist DVT / PELA, sealhulgas teadmata põhjusel surmajuhtumeid; Ravi ajal oli riski vähenemine 92% (p 80 ml / min).

Hemodialüüsi kasutamisel kodade virvenduseta patsientidel leiti, et eritatava ravimi kogus on proportsionaalne verevoolu kiirusega. Dialüüsi kestus dialüüsi voolukiirusel 700 ml / min. oli 4 tundi ja verevoolu kiirus oli 200 ml / min või 350–390 ml / min. Selle tulemusena eemaldati vastavalt 50 ja 60% vaba ja kogu dabigatraani kontsentratsioon. Dabigatraani antikoagulantide aktiivsus vähenes plasmakontsentratsioonide vähenemise tõttu, PK ja PD suhe ei muutunud.

Maksafunktsiooni häired. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skaalal 7–9 punkti) ei muutunud dabigatraani kontsentratsioon vereplasmas võrreldes maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega.

Kehakaal Uuringutes olid dabigatraani põhikontsentratsioonid> 100 kg kaaluvatel patsientidel ligikaudu 20% madalamad kui 50–100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamiku (80,8%) patsientide kehakaal oli ≥50–12 kuud 4936, 4939 ja 5193 patsiendil, üle 24 kuu 2387, 2405 ja 2470 patsienti, keskmine kokkupuude 20,5; 20,3 ja 21,3 kuud, isikut aastas 10,242; 10,261 ja 10,659.

Uimastite kasutamise lõpetamine uuringus RE-LY

Ravi lõpetamisega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli 21% patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg ja 16% varfariini saanud patsientidel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis viisid dabigatraaneteksilaadi katkestamiseni, olid verejooks ja seedetrakti häired (st düspepsia, iiveldus, ülakõhu valu, seedetrakti verejooks, kõhulahtisus).

Teave 110 mg dabigatraaneteksilaadi annuse kohta on piiratud, kuna see annus ei ole selle näidustuse jaoks heaks kiidetud.

Allpool on toodud andmed RE-LY uuringus esinevate suurte verejooksude esinemise kohta raviperioodi jooksul. Suure verejooksuga määratleti verejooks, millega kaasnes üks või mitu järgmistest sümptomitest: hemoglobiinitaseme langus ≥ 2 g / dl, vereülekanne ≥2 ühikut punast verelibled, verejooks elulises piirkonnas või surmaga lõppenud. Intrakraniaalne verejooks hõlmas intratserebraalset (hemorraagilist insulti), subarahnoidaalset ja subduraalset verejooksu.

Ravi ajal oli patsientidel 1 kinnitatud suured verejooksud

Pealkirja kõrval oli näidatud patsientide arv, kelle puhul täheldati dabigatraaneteksilaadi annuses 150 mg suuremat verejooksu; sulgudes - selle verejooksu sagedus protsentides 100 inimese kohta (%) 2; eraldatud komadega - sarnased andmed varfariini kasutavate patsientide rühmas; järgnevalt, dabigatraaneteksilaadi / varfariini (95% CI) riskisuhe.

Dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg võtsid 6059 patsienti, varfariini - 5998 patsienti.

Suurverejooks 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakraniaalne hemorraagia 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemorraagiline insult 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Teised intrakraniaalse hemorraagia liigid: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Seedetrakti verejooks: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Surmav verejooks 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakraniaalne verejooks: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakraniaalne verejooks 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Patsiendid ravi ajal või 2 päeva pärast uuringu lõpetamist. Iga patsiendi puhul loendati ükskõik millise alamkategooria suurema verejooksu juhtumid, kuid patsientidel võib olla veritsus mitmest alamkategooriast.

2 Iga-aastane sündmuste sagedus 100 patsiendiaasta kohta = 100 × ürituse / isiku-aastate osalejate arv. Isiku-aastad defineeriti kui ravimi esimesest annusest kuni sündmuse alguseni jõudnud päevade koguarvu, ravimi viimase annuse päeva + 2, surmamiskuupäeva (mis tahes esmaspäev) kõigil ravitud patsientidel, jagatuna 365,25-ga. Sama kategooria korduvate sündmuste puhul kaaluti esimest sündmust.

3 Määratletakse verejooksuna, millele on lisatud üks või mitu järgmistest sümptomitest: hemoglobiini taseme langus ≥2 g / dl, vereülekanne ≥2 ühikut punast vereliblede, verejooks elulises piirkonnas või surmaga lõppenud.

4 Intrakraniaalne verejooks hõlmas intratserebraalset (hemorraagilist insulti), subarahnoidaalset ja subduraalset verejooksu.

5 Ravi ajal läbiviidud analüüsi tulemuste põhjal, mis põhinesid elanikkonna ohutusel.

6 Surmav verejooks: kinnitas ülalkirjeldatud suur verejooks teadlasega, kes teatas surmaga lõppenud tulemusest, mille peamine põhjus oli verejooks.

7 Ekstrakraniaalne surmav verejooks: suur verejooks, nagu ülalpool defineeritud, ja surmanuhtlus, mille peamiseks põhjuseks oli verejooks, kuid teadlaste kliinilise hinnangu põhjal ei esinenud koljusisene verejooksu sümptomeid.

Patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg, täheldati suuremat seedetrakti verejooksu taset kui varfariini saanud patsientidel (vastavalt 6,6 ja 4,2%).

Suure verejooksu oht oli sarnane, kui võtta dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg ja varfariini kõigis peamistes alagruppides, mis olid määratletud algtaseme omaduste alusel, välja arvatud vanus, kus esines kalduvus suurema verejooksu esinemissagedusele dabigatraaneteksilaadi kasutamisel (riskisuhe 1,2; 95 % CI: 1 kuni 1,5) ≥75-aastastel patsientidel.

Seedetrakti kõrvaltoimed

Patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg, oli suurem seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus (35 versus 24% varfariini saanud patsientidest). Need olid tavaliselt düspepsia (sealhulgas kõhuvalu, kõhuvalu, ebamugavustunne ebamugavustunnet kõhupiirkonnas) ja gastriiditaolised sümptomid (sealhulgas GERD, söögitoru põletik, erosive gastriit, maoverejooks, hemorraagiline gastriit, hemorraagiline erosive gastriit, haavand). GIT).

Uuringus RE-LY esines ülitundlikkus ravimite suhtes (sh urtikaaria, lööve ja sügelus), allergiline turse, anafülaktiline reaktsioon ja anafülaktiline šokk 3-s.

Dabigatraaneteksilaat annuses 150 mg võttis 2553 patsienti, varfariini - 2554 patsienti.

Suur verejooks 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Surmav verejooks: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Verejooks elutähtsas piirkonnas või organis: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Hb vähenemine ≥2 g / dl või vereülekanne ≥2 ühikut täisverd või punaseid vereliblesid: 32 (1,3), 38 (1,5).

Raske verejooks erinevates piirkondades 2

- Intrakraniaalne: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneaalne: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Artikulaarne: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulaarne: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Seedetrakt: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitaalne: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Teised: 8 (0,3), 8 (0,3).

Kliiniliselt oluline verejooks, mis ei ole seotud suurte: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Verejooks: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Märkus: raske verejooksu juhtum võib vastata rohkem kui ühele kriteeriumile.

1 Patsiendid, kellel on vähemalt üks suur verejooks.

2 Verejooksu ala näitab hindaja. Patsientidel võib olla verejooks rohkem kui ühes kohas.

2 Usaldusintervall.

Gastrointestinaalse verejooksu sagedus patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg, oli 3,1% (2,4% varfariiniga).

RE-MEDY ja RE-SONATE uuringud andsid teavet dabigatraaneteksilaadi kasutamise ohutuse kohta, et vähendada korduva DVT ja PE riski.

RE-MEDY uuring on aktiivne kontrollitud uuring (varfariin), kus 1430 patsienti, kes olid eelnevalt saanud 3... 12 kuud suukaudset antikoagulantravi, said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg kaks korda päevas. RE-MEDY uuringus osalenud patsientidel oli kombineeritud ravi kestus> 3 aastat, keskmine kokkupuude oli 473 päeva.

Järgnev on uuring RE-MEDY kohta veritsuse sageduse kohta.

Nime kõrval täheldati patsientide arvu, kellele dabigatraaneteksilaadi manustamisel annuses 150 mg kaks korda päevas manustati verejookse; sulgudes - selle verejooksu sagedus protsentides; eraldatud komadega - sarnased andmed varfariini kasutavate patsientide rühmas; allpool, riskisuhe (95% CI) 3.

Dabigatraaneteksilaat manustati annuses 150 mg 1430 patsiendil, varfariinil - 1426 patsiendil.

Suur verejooks 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Surmav verejooks: 0, 1 (0,1).

- Verejooks elutähtsas piirkonnas või organis: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Hb taseme vähenemine ≥2 g / dl või vereülekanne ≥2 ühikut täisverd või punaliblesid: 7 (0,5), 16 (1,1).

Suur verejooks eri piirkondades 2.

- Intrakraniaalne: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokulaarne: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneaalne: 0, 1 (0,1).

- Artikulaarne: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulaarne: 0, 4 (0,3).

- Seedetrakt: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitaalne: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Muu: 2 (0,1), 4 (0,3).

Kliiniliselt oluline verejooks, mis ei ole seotud suurte: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Verejooks: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Märkus: raske verejooksu juhtum võib vastata rohkem kui ühele kriteeriumile.

1 Patsiendid, kellel on vähemalt üks suur verejooks.

2 Verejooksu ala näitab hindaja. Patsientidel võib olla verejooks rohkem kui ühes kohas.

3 Usaldusintervall.

RE-MEDY uuringus oli gastrointestinaalse verejooksu esinemissagedus patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg, 3,1% (võrreldes 2,2% -ga varfariini kasutamisel).

RE-SONATE on platseebokontrolliga uuring, milles 684 patsienti said 6... 18 kuu jooksul pärast suukaudset antikoagulantravi dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg kaks korda päevas. RE-SONATE uuringus osalenud patsientidel oli kombineeritud ravi kestus kuni 9 kuud, keskmine kokkupuute väärtus oli 165 päeva.

Järgnevalt on uuritud RE-SONATE veritsuse sagedust.

Nime kõrval on sulgudes märgitud patsientide arv, kellele dabigatraaneteksilaadi manustamisel 150 mg kaks korda päevas manustati verejooks, protsentides selle verejooksu protsentides, millele järgneb koma - sarnased andmed patsientide grupist, kes kasutasid varfariini, seejärel - riskisuhe. (95% CI) 3.

Dabigatraaneteksilaat annuses 150 mg võttis 684 patsienti, varfariini - 659 patsienti.

Suur verejooks 1: 2 (0,3), 0.

Verejooks elutähtsal alal või orel: 0, 0.

Seedetrakt: 2 (0,3), 0.

Kliiniliselt oluline verejooks, mis ei ole seotud suurte: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Verejooks: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Märkus: raske verejooksu juhtum võib vastata rohkem kui ühele kriteeriumile.

1 Patsiendid, kellel on vähemalt üks suur verejooks.

2 Verejooksu ala näitab hindaja. Patsientidel võib olla verejooks rohkem kui ühes kohas.

3 Usaldusintervall.

RE-SONATE uuringus oli gastrointestinaalse verejooksu esinemissagedus patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg, 0,7% (0,3% võrreldes platseeboga).

Müokardi infarkti kliinilised juhtumid

Aktiivselt kontrollitud VTE-ga patsientide uuringutes täheldati kliiniliselt olulise müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati [20 (0,66 patsienti 100-aastase perioodi kohta)] kui varfariini saanud patsientidel [5 (0,17 100 patsiendiaasta kohta]]. Platseebokontrolliga uuringus täheldati sarnast mittesurmava ja surmaga lõppeva, kliiniliselt olulise müokardiinfarkti esinemissagedust patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati [1 (0,32 patsienti 100-aastase perioodi kohta)] ja patsientidel, kes said platseebot [1 (0,34 inimese kohta) 100 patsiendiaastat)].

Seedetrakti kõrvaltoimed

Neljas uuringus oli patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 150 mg, seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane (24,7 vs 22,7% varfariini saanud patsientidel). Düspepsiat (sealhulgas kõhuvalu, kõhuvalu, ebamugavustunne kõhupiirkonnas ja ebamugavustunne ebamugavuses) täheldati 7,5% dabigatraaneteksilaati kasutavatest patsientidest ja 5,5% varfariini, gastriiditaoliste sümptomite (sealhulgas gastriit, GERD, söögitoru) ravis. erosive gastriit ja verejooks) täheldati 3% juhtudest vastavalt 1,7% juhtudest.

Neljas algtaseme uuringus täheldati 0,1% dabigatraaneteksilaati saanud patsientidest ülitundlikkust ravimite suhtes (sh urtikaaria, lööve ja sügelus), allergilist turset, anafülaktilist reaktsiooni ja anafülaktilist šoki.

DVT ja PEH ennetamine pärast puusaliigese proteesimist

Kahes topeltpimedas, randomiseeritud, aktiivselt kontrollitud dabigatraaneteksilaadi uuringus (RE-NOVATE ja RE-NOVATE II) oli 5476 patsienti. Nendes uuringutes olid demograafilised näitajad sarnased nii uuringute kui ka ravirühmade vahel. Umbes 45,3% patsientidest olid mehed, keskmine vanus oli 63,2 aastat. Enamik patsiente olid kaukaasia (96,1%), 3,6% mongoliidi ja 0,3% negroidi keskmised Cl kreatiniinid 92 ml / min.

Verejooksud uuringutes RE-NOVATE ja RE-NOVATE II klassifitseeriti suureks verejooksuks, kui nad vastasid vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest: surmav verejooks; sümptomaatiline verejooks elutähtsas piirkonnas või organis (intraokulaarne, intrakraniaalne, intraspinaalne või retroperitoneaalne verejooks); veritsus põhjustab Hb taseme langust ≥2 g / dl (1,24 mmol / l) või rohkem; mille tulemuseks on 2 või enama täisvere või punaste vereliblede ülekandmine; ravi katkestamist; taaskäivitamist.

Uuringus RE-NOVATE, et hinnata dabigatraaneteksilaadi efektiivsust DVT ja PE ennetamisel, võrreldi puusaliigese asendusoperatsiooniga patsientidel dabigatraaneteksilaati annuses 75 mg suukaudselt 1–4 tundi pärast operatsiooni ja seejärel 150 mg üks kord päevas. - dabigatraaneteksilaat annuses 110 mg suukaudselt pärast 1–4 tundi pärast operatsiooni ja seejärel 220 mg üks kord päevas ja naatriumoksiid, kui 40 mg üks kord päevas manustatakse üks kord päevas, alates õhtust enne operatsiooni. Uuringus RE-NOVATE II, et hinnata dabigatraaneteksilaadi efektiivsust DVT ja PE ennetamisel, võrreldi puusaliigese asendamise operatsiooniga patsientidel dabigatraaneteksilaati annuses 110 mg suukaudselt 1–4 tundi pärast operatsiooni ja seejärel 220 mg üks kord päevas koos t naatriumoksükariini s / c 40 mg üks kord päevas, alates õhtust enne operatsiooni. RE-NOVATE ja RE-NOVATE II uuringutes said patsiendid 28–35 päeva jooksul dabigatraaneteksilaati või enoksapariinnaatriumi keskmise kontsentratsiooniga 33 päeva.

Allpool on toodud andmed patsientide arvu kohta, kes on uuringutes RE-NOVATE ja RE-NOVATE II veritsenud. Nime kõrval on patsientide arv, kellele dabigatraaneteksilaadi võtmise ajal verejooks registreeriti; sulgudes - selle verejooksu sagedus protsentides; komaga eraldatud - sarnased andmed patsientide grupi kohta, kes kasutasid naatriumoksiidi.

RE-NOVATE uuringus verejooksud

Dabigatraaneteksilaati manustati annuses 220 mg 1146 patsienti, naatrium enoksapariini - 1154 patsienti.

Suurverejooks: 23 (2), 18 (1.6).

Kliiniliselt oluline vähene verejooks: 48 (4,2), 40 (3,5).

Verejooks: 141 (12,3), 132 (11,4).

Verejooksud uuringus RE-NOVATE II

Dabigatraaneteksilaat annuses 220 mg võttis 1010 patsienti, enoksapariinnaatriumi - 1003 patsienti.

Suurverejooks: 14 (1,4), 9 (0,9).

Kliiniliselt oluline väike verejooks: 26 (2,6), 20 (2).

Verejooks: 98 (9,7), 83 (8.3).

Kahes uuringus oli suur gastrointestinaalse verejooksu esinemissagedus dabigatraaneteksilaadi ja enoksapariini naatriumiga ravitud patsientidel sama (0,1%), gastrointestinaalse verejooksu sagedus oli 1,4% dabigatraaneteksilaadi manustamisel annuses 220 mg ja 0 mg. 9% - naatriumoksiidi kasutamisel.

Seedetrakti kõrvaltoimed

Kahes uuringus oli gastrointestinaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 220 mg, ja enoksapariinnaatrium vastavalt 39,5% ja 39,5%. Düspepsia (sealhulgas kõhuvalu, kõhuvalu, ebamugavustunne kõhupiirkonnas ja ebamugavustunne) registreeriti 4,1% patsientidest, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 220 mg, ja 3,8% patsientidest, kes said naatriumoksiidi. gastriiditaolised sümptomid (sealhulgas gastriit, GERD, söögitoru põletik, erosive gastriit ja maoverejooks) - 0,6 versus 1%.

Kahes uuringus ülitundlikkusreaktsioonide kohta ravimile (nagu urtikaaria, lööve ja sügelus) täheldati 0,3% patsientidest, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 220 mg.

Müokardi infarkti kliinilised juhtumid

Kahes uuringus teatati müokardiinfarkti tekkest 2 (0,1%) patsiendil, kes said dabigatraaneteksilaati annuses 220 mg, ja 6 (0,3%) patsiendil, kes said naatriumoksiidi.

Dabigatraaneteksilaadi turustamisjärgsel perioodil on tuvastatud täiendavaid kõrvaltoimeid. Kuna nende reaktsioonide aruanded saadakse vabatahtlikult ebakindla suurusega populatsioonist, ei ole tavaliselt võimalik nende sagedust usaldusväärselt hinnata ega põhjuslikku seost ravimi toimega.

Patsientidel olid järgmised kõrvaltoimed: angioödeem, trombotsütopeenia, söögitoru haavand.

Koostoime

Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru maksa mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümide poolt ega ole tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsuse indutseerijad ega inhibiitorid. Seetõttu eeldatakse, et dabigatraanil puudub kliiniliselt oluline farmakokineetiline koostoime ravimitega, mille metabolismi viivad läbi tsütokroom P450 isoensüümid. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilistes uuringutes ei täheldatud dabigatraani ja atorvastatiini (CYP3A4 substraat) ja diklofenaki (CYP2C9 substraat) koostoimeid.

Koostoimed P-gp inhibiitorite / indutseerijatega: P-gp transpordimolekuli substraat on dabigatraaneteksilaadi eelravim, kuid mitte dabigatraan. Seetõttu uuriti ühist kasutamist P-gp transporteri inhibiitorite ja indutseerijatega. P-gp inhibiitorite (amiodaroon, verapamiil, kinidiin, ketokonasool süsteemseks kasutamiseks, dronedaroon, tikagreloor ja klaritromütsiin) samaaegne kasutamine suurendab dabigatraani kontsentratsiooni vereplasmas.

Samaaegne kasutamine P-gp inhibiitoritega: samaaegne kasutamine selliste P-gp inhibiitoritega nagu ketokonasool süsteemseks kasutamiseks, tsüklosporiin, itrakonasool, takroliimus ja dronedaroon, on vastunäidustatud. Ettevaatlik tuleb olla manustamisel koos P-gp inhibiitoritega (näiteks amiodaroon, kinidiin, verapamiil ja tikagreloor).

Amiodaroon. Samaaegne dabigatraaneteksilaadi kasutamine koos suukaudse amiodarooni (600 mg) ühekordse annusega ei muutunud amiodarooni ja selle aktiivse metaboliidi deetüülamidarooni imendumise aste ja kiirus. AUC ja C väärtusedmax dabigatraan suurenes vastavalt umbes 1,6 ja 1,5 korda (60 ja 50%).

Kodade fibrillatsiooniga patsientide uuringus suurenes dabigatraani kontsentratsioon mitte rohkem kui 14%, verejooksu riski suurenemist ei registreeritud. Patsiente, kes kasutavad nii amiodarooni kui ka dabigatraaneteksilaati, on soovitatav jälgida samaaegselt verejooksu riskiga, eriti neerupuudulikkuse korral (kerge kuni mõõduka raskusega).

Dronedaroon. Pärast dabigatraaneteksilaadi ja dronedarooni samaaegset kasutamist annuses 400 mg üks kord, AUC 0 - ∞ ja Cmax dabigatraan suurenes vastavalt 2,1 ja 1,9 korda (114 ja 87%) ning pärast dronedarooni korduvat kasutamist annuses 400 mg päevas - vastavalt 2,4 ja 2,3 korda (136 ja 125%). Pärast ühekordset ja korduvat dronedarooni kasutamist 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi AUC võtmist 0 - ∞ suurenenud vastavalt 1,3 ja 1,6 korda. Dronedaron ei mõjutanud viimast T1/2 ja dabigatraani kliirens. Dabigatraaneteksilaadi ja dronedarooni samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Ticagrelor Pärast ühekordse dabigatraaneteksilaadi annuse (75 mg) samaaegset manustamist tikagreloori (180 mg) AUC väärtustega 0 - ∞ ja Cmax dabigatraan vastavalt 1,73 ja 1,95 korda (73 ja 95%). Pärast tikagreloori korduvat manustamist (90 mg kaks korda päevas) on see dabigatraani ekspositsiooni suurenemine (AUC puhul) 0 - ∞ ja Cmax) vähenes vastavalt 1,56 korda (kuni 56%) ja kuni 1,46 korda (kuni 46%).

Dabigatraani kontsentratsioon tervetel vabatahtlikel suurenes stabiilsel tasemel koos ticagreloriga 1,26 korda (kuni 26%) või kasutamisel koos dabigatraaneteksilaadi ühekordse kasutamisega tikagreloori täisannuse kasutamisel 1,49 korda (kuni 49%). mg kaks korda päevas. Kontsentratsiooni suurenemine oli vähem väljendunud, kui tikagreloori laadimisannus (180 mg) võeti 2 tundi pärast dabigatraani võtmist (kuni 27%). Tikagreloori ja 110 mg dabigatraaneteksilaadi (püsikontsentratsiooni korral) ühekordne manustamine annusega (180 mg) suurendas AUC väärtusi τ ss ja Cmax, ss dabigatraan 1,49 ja 1,65 korda (+49 ja 65%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadiga. Kui 2 tundi pärast 110 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist (püsikontsentratsiooni korral) manustati tikagreloori 180 mg suurune annus, siis AUC suurenemise aste τ ss ja Cmax, ss dabigatraan langes vastavalt 1,27 korda ja 1,24 korda (+ 27% ja 24%), võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadiga. 90 mg tikagreloori manustamine 2 korda päevas (säilitusannus) koos 110 mg dabigatraaneteksilaadiga suurendas korrigeeritud AUC väärtusi τ ss ja Cmax, ss 1,26 ja 1,29 korda, võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadiga.

Verapamiil Koos dabigatraaneteksilaadi samaaegse kasutamisega verapamiiliga, manustatuna suukaudselt, C väärtusedmax ja dabigatraani AUC suurenenud sõltuvalt manustamisajast ja LF verapamiilist.

Dabigatraani toime suurimat tõusu täheldati verapamiili esimese annuse kasutamisel LF-is koheselt vabastamisega, mida rakendati 1 tund enne dabigatraaneteksilaadi võtmist (C tmax suurenenud 180%, AUC - 150%). LF verapamiili kasutamisel aeglase vabanemisega vähenes see toime järk-järgult (C)max suurenenud 90%, AUC - 70%), samuti verapamiili mitme annuse kasutamisel (C tmax suurenenud 60%, AUC - 50%), mida võib seletada P-gp indutseerimisega seedetraktis koos verapamiili pikaajalise kasutamisega.

Verapamiili kasutamisel 2 tundi pärast dabigatraaneteksilaadi võtmist ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid (C)max suurenenud 10% ja AUC - 20%), sest 2 tunni pärast imendub dabigatraan täielikult.

Kodade fibrillatsiooniga patsientide uuringus suurenes dabigatraani kontsentratsioon mitte üle 21%, verejooksu riski suurenemist ei registreeritud.

Puuduvad andmed parenteraalselt manustatud dabigatraaneteksilaadi ja verapamiili koostoime kohta; kliiniliselt olulist koostoimet ei oodata.

Ketokonasool. Ketokonasool süsteemseks kasutamiseks pärast ühekordset 400 mg annust suurendab AUC-d 0 - ∞ ja Cmax umbes 2,4 korda (138 ja 135%) ning pärast ketokonasooli korduvat manustamist annuses 400 mg päevas - umbes 2,5 korda (153 ja 149%). Ketokonasool ei mõjutanud Tmax ja lõplik T1/2. Dabigatraaneteksilaadi ja ketokonasooli samaaegne kasutamine süsteemseks kasutamiseks on vastunäidustatud.

Klaritromütsiin. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel annuses 500 mg 2 korda päevas koos dabigatraaneteksilaadiga ei täheldatud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet (C tmax suurenenud 15%, AUC - 19%).

Kinidiin. AUC väärtused τ ss ja Cmax, ss dabigatraani kasutamisel 2 korda päevas, kui samaaegne manustamine koos kinidiiniga annuses 200 mg iga 2 tunni järel, kuni saavutatakse üldine annus 1000 mg, suurenes keskmiselt vastavalt 53 ja 56%.

Koostoimeid itrakonasooliga, takroliimusega ja tsüklosporiiniga ei ole uuritud, kuid in vitro andmete põhjal võib oodata samasugust toimet, samuti koostoimet ketokonasooliga. Nende P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud.

Samaaegne kasutamine substraatidega P-gp jaoks

Digoksiin. Uuringus, kus osales 24 tervet isikut, määrates samaaegselt dabigatraaneteksilaati digoksiiniga, ei täheldatud digoksiini kontsentratsiooni muutusi ega kliiniliselt olulisi muutusi dabigatraani kontsentratsioonis. Dabigatraaneteksilaadi samaaegsel kasutamisel digoksiini, mis on P-gp substraat, ei täheldatud farmakokineetilist koostoimet. Dabigatraan ega dabigatraaneteksilaadi eelravim ei ole kliiniliselt olulised P-gp inhibiitorid.

Samaaegne kasutamine P-gp induktiivpoolidega

Vältida tuleb dabigatraaneteksilaadi ja P-gp induktorite samaaegset manustamist, kuna kombineeritud kasutamine vähendab dabigatraani toimet (vt „Ettevaatusabinõud”).

Rifampitsiin. Uuringu indutseerija rifampitsiini esialgne kasutamine annuses 600 mg ööpäevas 7 päeva jooksul põhjustas dabigatraani toime vähenemise. Pärast rifampitsiini tühistamist vähenes see induktiivne toime, seitsmendal päeval oli dabigatraani toime algtasemele lähedal. Järgmise 7 päeva jooksul ei täheldatud dabigatraani biosaadavuse edasist suurenemist.

Pärast 7-päevast ravi rifampitsiiniga annuses 600 mg päevas AUC 0 - ∞ ja Cmax dabigatraani kogus vähenes vastavalt 67 ja 66%.

Eeldatakse, et teised P-gp induktorid, nagu naistepuna või karbamaat, võivad samuti vähendada dabigatraani kontsentratsiooni vereplasmas ja neid tuleb kasutada ettevaatusega.

Samaaegne kasutamine koos trombotsüütide vastaste ainetega

Dabigatraaneteksilaadi kombineeritud kasutamine ravimitega, mis mõjutavad hemostaasi või hüübimissüsteemi, sealhulgas fraktsioneerimata hepariin, madala molekulmassiga hepariin, ASA, MSPVA-d, K-vitamiini antagonistid, võivad oluliselt suurendada verejooksu riski.

Frakteerimata hepariin. Võib kasutada annustes, mis on vajalikud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri avatuse säilitamiseks.

ASC. Dabigatraaneteksilaadi ja ASA samaaegse kasutamise mõju verejooksuriskile uuriti atriaalse fibrillatsiooniga patsientidel randomiseeritud II faasi uuringus, mis hõlmas ühist kasutamist koos ASA-ga. Kui uuritakse dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist annuses 150 mg 2 korda päevas ja ASA atriaalse fibrillatsiooniga patsientidel, leiti, et verejooksu risk võib suureneda 12% -lt 18% -ni (ASA kasutamisel annuses 81 mg) ja kuni 24% -ni (kasutades ASA-d). annuses 325 mg).

MSPVA-d. Lühiajalise analgeesia korral kasutatavad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ei suurendanud verejooksu riski samaaegsel kasutamisel dabigatraaneteksilaadiga. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite pikaajaline kasutamine suurendas verejooksu riski umbes 50% võrra, nii koos dabigatraaneteksilaadi kui varfariini kombineeritud kasutamisega.

MSPVA-dega kombineeritult (T.) Tuleb hoolikalt jälgida verejooksu märke arenguriski tõttu1/2 rohkem kui 12 tundi).

Madala molekulmassiga hepariin. Erilisi uuringuid dabigatraaneteksilaadi ja väikese molekulmassiga hepariinide, nagu naatriumoksükoiini samaaegse kasutamise kohta ei ole läbi viidud.

24 tundi pärast kolm päeva kestnud ravi (40 mg üks kord ööpäevas) koos enoksapariinnaatriumiga oli dabigatraani ekspositsioon madalam kui pärast ühekordse 220 mg dabigatraaneteksilaadi annuse manustamist.

Pärast dabigatraaneteksilaadi kasutamist koos enoksapariinnaatriumiga täheldati kõrget anti-FXa / FII aktiivsust võrreldes ainult dabigatraaneteksilaadiga. Arvatakse, et see on tingitud naatriumi enoksapariini toimest ja sellel ei ole kliinilist tähtsust. Teised dabigatraani antikoagulantse toimega seotud testid ei muutunud oluliselt eelmise enoksapariinnaatriumi kasutamisega.

Klopidogreel. On tõestatud, et dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne kasutamine ei suurenda kapillaarse verejooksu aega, võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks on näidatud AUC väärtused. τ ss ja Cmax, ss dabigatraan, samuti vere hüübimisparameetrid, mida jälgiti dabigatraani (APTT, EMU või TB (anti-FIIa) toime hindamiseks, samuti trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise aste (klopidogreeli toime peamine näitaja) kombinatsioonravi ajal ei muutunud võrreldes vastavate näitajatega monoteraapias. Klopidogreeli (300 või 600 mg) AUC-väärtuste kasutamisel τ ss ja Cmax, ss dabigatraan suurenes 30–40%.

Samaaegne kasutamine ravimitega, mis suurendavad mao sisu pH-d

Dabigatraani farmakokineetiliste parameetrite muutused populatsioonianalüüsi käigus prootonpumba inhibiitorite ja antatsiidide mõjul olid kliiniliselt ebaolulised, kuna nende muutuste raskusaste oli väike (biosaadavuse vähenemine ei olnud antatsiidide määramisel märkimisväärne ja prootonpumba inhibiitorite kasutamisel 14,6%).

On tõestatud, et prootonpumba inhibiitorite samaaegsel kasutamisel ei kaasne dabigatraani kontsentratsiooni vähenemine ja keskmiselt vähendab see ainult plasmakontsentratsiooni (11%). Seetõttu ei tundu, et prootonpumba inhibiitorite samaaegne kasutamine põhjustaks insultide või süsteemse trombemboolia esinemissageduse suurenemist, eriti võrreldes varfariiniga, ning seetõttu ei ole pantoprasooli samaaegsel kasutamisel põhjustatud dabigatraani biosaadavuse vähenemine ilmselt kliiniliselt oluline.

Pantoprasool. Dabigatraaneteksilaadi ja pantoprasooli kombineeritud kasutamisel täheldati dabigatraani AUC vähenemist 30%. Kliinilistes uuringutes kasutati pantoprasooli ja teisi prootonpumba inhibiitoreid koos dabigatraaneteksilaadiga, mistõttu ei täheldatud mingit toimet veritsusriskile või efektiivsusele.

Ranitidiin. Ranitidiin ei kasutanud samaaegselt dabigatraaneteksilaadiga dabigatraani imendumise määra.

Üleannustamine

Dabigatraaneteksilaadi kasutamise üleannustamisega võivad kaasneda hemorraagilised komplikatsioonid ravimi farmakodünaamiliste omaduste tõttu. Verejooksu korral lõpetage kasutamine. Näidatud on sümptomaatiline ravi. Arvestades dabigatraani (neerude) peamist eliminatsiooni teed, on soovitatav tagada piisav diurees. Tehakse kirurgiline hemostaas ja BCC täiendamine. On võimalik kasutada värsket täisverd või värskelt külmutatud plasma transfusiooni. Kuna dabigatraanil on madal plasmavalkudega seondumise võime, võib selle hemodialüüsi ajal kõrvaldada, kuid kliinilised kogemused dialüüsi kasutamisest nendes olukordades on piiratud (vt „Farmakokineetika”).

Dabigatraaneteksilaadi üleannustamise korral võib kasutada hüübimisfaktori kontsentraate (aktiveeritud või aktiveerimata) või rekombinantset faktorit VIIa. On olemas eksperimentaalsed andmed, mis kinnitavad nende ainete efektiivsust dabigatraani antikoagulandi toime kõrvaldamisel, kuid erilisi kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud.

Trombotsütopeenia või pika toimeajaga trombotsüütide vastaste ravimite kasutamise korral võib kaaluda trombotsüütide massi kasutamist. Olukorras, kus on vaja kiiret aktiivsuse kõrvaldamist, on olemas dabigatraani (idarukitsumabi) spetsiifiline antidoot, mis on dabigatraani farmakodünaamilise toime antagonist.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud aine Dabigatraaneteksilaat

Dabigatraaneteksilaadi ennetähtaegne katkestamine suurendab trombootiliste komplikatsioonide riski.

Iga suukaudse antikoagulandi, sealhulgas dabigatraaneteksilaadi enneaegne katkestamine adekvaatse alternatiivse antikoagulantravi puudumisel suurendab tromboosi riski. Kui dabigatraaneteksilaat katkestatakse muul põhjusel kui patoloogiline verejooks või ravi lõpetamine, kaaluge teise antikoagulandi kasutamist ja jätkake dabigatraaneteksilaadi võtmist meditsiinilisest seisukohast võimalikult kiiresti.

Verejooksu oht

Dabigatraaneteksilaadi ja teiste antikoagulantide kasutamist soovitatakse ettevaatusega tingimustes, mida iseloomustab suurenenud verejooksu oht. Dabigatraanravi ajal võib eteksilaat tekkida erineva lokaliseerumise verejooksuga. Verejooksu allika leidmiseks on aluseks Hb ja / või hematokriti kontsentratsiooni vähenemine veres, millega kaasneb vererõhu langus.

Dabigatraani ja eteksilaadi ravi ei vaja kontrolli antikoagulantide aktiivsuse üle. MHO määramise testi ei tohiks kasutada, sest on tõendeid MHO taseme vale ülehindamise kohta.

Dabigatraani ülemäärase antikoagulandi aktiivsuse avastamiseks tuleb tuberkuloosi või EMU määramiseks kasutada katseid. Kui need katsed ei ole kättesaadavad, tuleks APTT määramiseks kasutada katset.

Atrium-fibrillatsiooniga patsientidel läbiviidud RE-LY uuringus oli APTT taseme ületamine 2–3 korda normaalsest tasemest enne dabigatraaneteksilaadi järgmise annuse võtmist seotud suurenenud verejooksu riskiga.

Dabigatraaneteksilaadi farmakokineetilistes uuringutes on näidatud, et neerufunktsiooni langusega patsientidel (sealhulgas eakatel patsientidel) on ravimi ekspositsioon suurenenud. Dabigatraaneteksilaadi kasutamine on vastunäidustatud neerufunktsiooni häire korral (Cl kreatiniin 48 h).

Seda tuleb enne protseduuride läbiviimist arvesse võtta (vt „Farmakokineetika”).

Dabigatraaneteksilaat on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniin Cl