33 trombotsüütide vastased ravimid, loend ravimite hulgast

Trombotsüütide vastased ained on ravimite rühm, mis takistab vererakkude kleepumist ja verehüübe moodustumist. Arst Alla Garkusha andis lahknevate ravimite trombotsüütide vastaste ravimite nimekirja.

Antikoagulandid ja trombotsüütide vastased ained, milline on erinevus

Kui kehas on kahjustusi, saadetakse vereliistakud vigastuskohtadesse, kus nad jäävad kokku ja moodustavad verehüübed. See peatab verejooksu teie kehas. Kui teil on lõikamine või haav, on see äärmiselt vajalik. Kuid mõnikord rühmitatakse trombotsüütid vigastatud, põletikuliste või aterosklerootiliste naastudega veresoone sisse. Kõigis neis tingimustes võib trombotsüütide akumulatsioon põhjustada veresoonte moodustumist anumas. Trombotsüüdid võivad kleepuda ka stentide, kunstlike südameklappide ja muude südame või veresoonte sisemiste kunstlike implantaatide ümber. Kahe prostaglandiini tasakaal: prostatsükliini veresoonte endoteel ja trombotsüütide tromboksaan hoiavad ära trombotsüütide adhesiooni ja raku agregaatide moodustumist.

Antitrombotsüütide ja antikoagulantide vahel on erinevused.

• Trombotsüütide vastased ained on ravimid, mis mõjutavad rakkude agregatsiooni (kleepumist) ja takistavad verehüüvete teket. Neid manustatakse inimestele, kellel on kõrge verehüüvete oht. Trombotsüütide agregatsioonivastased ained avaldavad leebemat toimet.
• Antikoagulandid on ravimid, mis häirivad koagulatsiooni. Antikoagulante on ette nähtud südameatakkide või insultide arengu vähendamiseks. See on raske suurtükivägi tromboosi vastu võitlemiseks.

• Hepariin,
• Dicumarol (varfariin),
• sülje sülg

Neid ravimeid võib kasutada profülaktikaks süvaveenide tromboosi, emboolia, samuti trombemboolia, südameatakkide ja perifeersete veresoonte haiguste raviks. Ülaltoodud agensid inhibeerivad K-vitamiinist sõltuvaid koagulatsioonitegureid ja antitrombiini III aktivatsiooni.

Verehüüvete puudumine!

Trombotsüütide vastane (antitrombootiline) ja antikoagulantravi on korduvate insultide ennetamise aluseks. Kuigi ei need ega teised ravimid ei tohi defragmentida (hävitada) adherentseid vererakke (trombi), on nad efektiivsed hüübe säilitamisel edasisest kasvust ja edasi veresoonte ummistumisest. Trombotsüütide vastaste ravimite ja antikoagulantide kasutamine on võimaldanud päästa paljude patsientide elu, kellel on olnud insult või südameatakk.

Hoolimata võimalikest eelistest ei ole trombotsüütide trombotsüütide ravi kõigile näidustatud. Maksa- või neeruhaiguste, peptiliste haavandite või seedetrakti haiguste, kõrge vererõhu, verejooksude või bronhiaalastma patsientide puhul on vajalik spetsiaalne annuse kohandamine.

Antikoagulante peetakse agressiivsemateks kui trombotsüütide vastased ained. Neid soovitatakse peamiselt inimestele, kellel on suur insultirisk ja kodade virvendus.

Kuigi antikoagulandid on nendele patsientidele efektiivsed, soovitatakse neid tavaliselt ainult isheemiliste löögiga patsientidel. Antikoagulandid on kallimad ja neil on suurem oht ​​tõsiste kõrvaltoimete tekkeks, sealhulgas hematoomid ja nahalööbed, verejooks ajus, maos ja sooles.

Miks vajame antitrombotsüütide ravi?

Patsiendile määratakse tavaliselt lahkujad, kui ajalugu sisaldab:

• CHD;
• südameinfarkt;
• kurguvalu;
• insultid, mööduvad isheemilised rünnakud (TIA);
• perifeerse vaskulaarse haigusega
• lisaks on rasestumisvastaste ravimite puhul sageli määratud sünnitusabi, et parandada ema ja loote vahelist verevoolu.

Trombotsüütide trombotsüütide ravi võib määrata ka patsientidele enne ja pärast angioplastika, stentimise ja koronaararteri ümbersõidu protseduure. Kõikidel kodade virvenduse või südameklapi puudulikkusega patsientidel on ette nähtud trombotsüütide vastased ravimid.

Enne trombotsüütide vastaste ainete erinevate rühmade kirjeldust ja nende kasutamisega seotud komplikatsioone pöördumist tahan panna suure ja rasva hüüumärgi: trombotsüütide vastaste ainetega on naljad halvad! Isegi ilma arsti retseptita müüdavatel on kõrvaltoimeid!

Trombotsüütide vastaste ainete mittekirjutamise nimekiri

• Atsetüülsalitsüülhappe (aspiriin ja selle kaksikvennad) baasil valmistatud preparaadid: aspiriin, südame, trombootiline, cardiomagnyl, cardiAss, acecardol (odavaim), aspicor ja teised;
• Ginkgo biloba taime ravimid: ginos, bilobil, ginkio;
• E-vitamiin-alfa-tokoferool (ametlikult ei kuulu sellesse kategooriasse, kuid sellel on sellised omadused)

Lisaks Ginkgo Bilobale on paljudel teistel taimedel ka agregeerumisomadused, neid tuleb eriti hoolikalt kasutada koos ravimiraviga. Taimsed trombotsüütide vastased ained:

• mustikas, hobukastan, lagrits, niatsiin, sibul, punane ristik, sojauba, virts, nisu- ja paju koor, kalaõli, seller, jõhvik, küüslauk, sojauba, ženšenn, ingver, roheline tee, papaia, granaatõuna, sibul, kurkum, naistepuna wheatgrass

Siiski tuleb meeles pidada, et nende taimsete ainete kaootiline kasutamine võib põhjustada soovimatuid kõrvaltoimeid. Kõik rahalised vahendid tuleks võtta ainult vereanalüüside ja pideva meditsiinilise järelevalve all.

Trombotsüütide vastaste ravimite tüübid, klassifikatsioon

Trombotsüütide vastaste ravimite klassifitseerimine määratakse toimemehhanismi järgi. Kuigi iga tüüp töötab omal moel, aitavad kõik need tööriistad trombotsüütide kleepumist ja verehüüvete moodustamist.

Aspiriin on kõige tavalisem trombotsüütide vastaste ainete hulgas. See kuulub tsüklooksügenaasi inhibiitorite hulka ja takistab tromboksaani intensiivset moodustumist. Patsiendid, kes pärast südameinfarkti võtavad, võtavad aspiriini, et vältida edasisi verehüübeid arterites, mis söövad südant. Madalad aspiriiniannused (mida mõnikord nimetatakse "beebi aspiriiniks"), kui neid võetakse iga päev, võivad aidata.

Trombotsüütide vastaste ainete klassifitseerimine

• ADP retseptori blokaatorid
• glükoproteiini retseptori blokaatorid - IIb / IIIa
• fosfodiesteraasi inhibiitorid

Koostoime

Teised teie kasutatavad ravimid võivad suurendada või vähendada trombotsüütide vastast ravimit. Kindlasti rääkige oma arstile igast kasutatavast ravimist, vitamiinist või taimsest toidulisandist:

• aspiriini sisaldavad ravimid;
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nvpp), nagu ibuprofeen ja naprokseen;
• mõned köha ravimid;
• antikoagulandid;
• statiinid ja muud kolesterooli alandavad ravimid;
• ravimid südameinfarkti ennetamiseks;
• prootonpumba inhibiitorid;
• ravimid kõrvetiste või mao happesuse vähendamiseks;
• teatud diabeediravimid;
• mõned diureetikumid.

Dekontaminantide võtmisel tuleb vältida alkoholi suitsetamist ja joomist. Te peate oma arstile või hambaarstile teatama, et te kasutate trombotsüütide vastaseid ravimeid enne kirurgilise või hambaravi protseduuri. Kuna ükskõik milline antitrombotsüütide klassifikatsiooni klassifitseerimisel kasutatav ravim vähendab vere võimet hüübida ja võtta neid enne sekkumist, siis on oht, et see võib põhjustada ülemäärast verejooksu. Te peate võib-olla lõpetama selle ravimi võtmise 5-7 päeva enne hambaarsti või operatsiooni külastamist, kuid ärge lõpetage ravimi võtmist ilma arstiga konsulteerimata.

Rohkem haigustest

Rääkige oma arstiga oma haigusest enne, kui alustate regulaarselt vereliistakute trombotsüütide ravi. Ravimi võtmise riske tuleb hinnata selle kasulikkusega. Siin on mõned haigused, mida peaksite kindlasti arstile ütlema, kui teile on määratud antitrombotsüütide vastane ravim. See on:

• allergia trombotsüütide vastaste ravimite suhtes: ibuprofeen või naprokseen;
• rasedus ja imetamine;
• hemofiilia;
• Hodgkini tõbi;
• maohaavand;
• muud seedetraktiga seotud probleemid;
• neeru- või maksahaigus;
• CHD;
• südame paispuudulikkus;
• kõrge rõhk;
• bronhiaalastma;
• podagra;
• aneemia;
• polüpoos;
• osaleda spordis või muudes tegevustes, mis seavad teid verejooksu või verevalumite tekkimise ohtu.

Millised on kõrvaltoimed?

Mõnikord põhjustab ravim kõrvaltoimeid. Allpool ei ole loetletud kõiki trombotsüütide vastase ravi kõrvaltoimeid. Kui tunnete, et teil on need või mõni muu ebameeldiv tunne, rääkige kindlasti oma arstile.

Sage kõrvaltoime:

• suurenenud väsimus (väsimus);
• kõrvetised;
• peavalu;
• seedehäired või iiveldus;
• kõhuvalu;
• kõhulahtisus;
• ninaverejooks.

Harvad kõrvaltoimed:

• allergiline reaktsioon, näo, kõri, keele, huulte, käte, jalgade või pahkluude turse;
• nahalööve, sügelus või urtikaaria;
• oksendamine, eriti kui oksendamine näeb välja kohvipaksus;
• tumedad või verised väljaheited või veri uriinis;
• hingamis- või neelamisraskused;
• raskusi sõnade hääldamisel;
• ebatavaline verejooks või verevalumid;
• palavik, külmavärinad või kurguvalu;
• südamepekslemine;
• naha või silmade kollasus;
• liigesevalu;
• käe või jala nõrkus või tuimus;
• segadust või hallutsinatsioone.

Sõltuvalt teie seisundist peate võib-olla võtma trombotsüütide vastaseid ravimeid kogu ülejäänud elu jooksul. Vere hüübimise nägemiseks peate regulaarselt võtma vereanalüüsi. Keha vastus trombotsüütide vastase ravi suhtes tuleb rangelt kontrollida.

Käesolevas artiklis sisalduv teave on ainult viide ja ei saa asendada arsti nõuandeid.

Trombotsüütide vastane ravi on

Tromboos, vereliistakud ja trombotsüütide vastased ained.

Arteriaalne tromboos, mis avaldub patoloogiates nagu müokardiinfarkt ja isheemiline insult, on maailma peamine surma ja puude põhjus. Verehüüvete moodustumisel nii füsioloogilistes kui ka patoloogilistes tingimustes mängivad trombotsüüdid juhtivat rolli. Vaskulaarses voodis on nad inaktiivsed ja intaktsetel endoteelidel on antitrombootilised omadused, kuna see vabastab aineid, nagu lämmastikoksiid (NO), prostatsükliin, koeplasminogeeni aktivaator (t-PA), koefaktori inhibiitor. Endoteeli defekti tekkimisel või nihkepinge muutumisel tekib trombogeensete ühendite vabanemine, mis käivitab koagulatsiooni (plasma) ja rakkude (vereliistakute) hemostaasi.

Trombotsüütide adhesioon kahjustatud endoteelile tekib kollageeni ja trombotsüütide membraanil olevate glükoproteiiniretseptorite vahelise koostoime tulemusena, kus von Willebrandi faktor toimib seosena (faktor VIII). Pärast arteri seina haardumist või spetsiifiliste retseptorite ja adrenaliini, trombiini, serotoniini, tromboksaani A interaktsiooni tulemusena₂ (TxA₂) ja adenosiini difosfaadi (ADP) trombotsüütide aktiveerimine ja agregatsioon.

Trombotsüütide agregatsiooni suurendamisel osalevad G-valkude ja trombiini (PAR) proteaasiga aktiveeritud retseptoritega seotud puriini P2Y-retseptorid. Inimkehas on tuvastatud mitmeid trombotsüütide poolt ekspresseeritud ADP-spetsiifilisi retseptoreid. P2Y aktiveerimine₁₂-retseptorid vähendavad adenülaattsüklaasi (AC) aktiivsust, mille tulemusena väheneb cAMP kogus, tekib trombotsüütide degranulatsioon ja aktiveerumine ning lõpuks trombi moodustumine.

Aktiveeritud trombotsüütides suureneb fosfolipaas A2 (PLA2) aktiivsus, mis on peamine ensüüm arahhidoonhappe metabolismis. Tüüp 1 tsüklooksügenaas (COX-1) tsüklooksügenaas katalüüsib arahhidoonhappe konversiooni prostaglandiinideks, mis seejärel transformeeritakse TxA-ks.₂. Trombotsüüdid ekspresseerivad spetsiifilisi tromboksaani retseptoreid (TPα), mille stimuleerimine põhjustab trombiini või kollageeni põhjustatud rakkude primaarse aktiveerimise suurenemise.

Trombiin interakteerub trombotsüütidega läbi kahe proteaaside poolt aktiveeritud retseptori: PAR-1 ja PAR-4. Nende retseptorite stimuleerimine erinevate signaalimolekulide kaudu viib fosfolipaasi p aktiveerumiseni ja AC inhibeerimise. PAR-1 on inimese trombotsüütide peamine retseptor, see on 10–100 korda suurem afiinsus trombiini suhtes võrreldes PAR-4-ga ja põhjustab kiiremat raku aktivatsiooni. Arvatakse, et see vahendab PAR-1 vereliistakute aktivatsiooni, mis annab patoloogilise trombi moodustumise, samas kui PAR-4 osaleb peamiselt normaalse hemostaasi säilitamises.

Trombi moodustumise viimast etappi vahendavad glükoproteiin IIb / IIIa retseptorid, mis kuuluvad integriinide klassi (αIIbβ3) ja on arvukamad trombotsüütide membraaniretseptorid. Aktiveeritud αIIbβ3 integriinide koostoime fibrinogeeni ja von Willebrandi faktoriga tagab trombotsüütide pöördumatu seondumise võõrpindadele ja nende vahel, et stabiliseerida verehüübe adhesiooni, agregatsiooni ja tagasitõmbumist [2].

Trombotsüütide agregatsiooni aktiivsust inhibeerivad ravimid takistavad tõhusalt ägedate isheemiliste sündmuste teket erinevates vaskulaarsetes basseinides [1].

Trombotsüütide vastaste ainete klassifitseerimine.

Trombotsüütide vastaste ainete peamised rühmad on tavaliselt jagatud kahte rühma:

1. trombotsüütide retseptori blokeerivad ravimid
   1. ADP retseptori blokaatorid
   2. PAR retseptori blokaatorid
   3. glükoproteiin IIb / IIIa retseptori blokaatorid
2. ravimid, mis inhibeerivad trombotsüütide ensüüme
   1. COX inhibiitorid
   2. PDE inhibiitorid

Tuleb märkida, et seda klassifikatsiooni saab järgmisel kümnendil märkimisväärselt täiendada selles postituses kirjeldatud uute rühmadega.

Esmane sidumist vereliistakute kahjustatud veresoone seina vahendab kollageeni laeva trombotsüütide pinna glükoproteiin VI ja integriini α2β1 ning seondumise von Willebrandi faktori (vWF) trombotsüütide pinna glükoproteiin 1b (GP1b-), moodustades kompleksi hüübimisfaktorid GP1b-IX-V. See kompleks on retseptor teiste trombotsüütide ligandide jaoks (trombospondiin, kollageen ja P-selektiin), aMβ2 leukotsüütide integriin ja prokoagulandid (trombiin, kininogeen, faktorid XI ja XII). Hüübimiskaskaadis moodustunud trombiin on tugev trombotsüütide aktivaator, mis seondub kahte tüüpi retseptoritega: proteaasiga aktiveeritud retseptorid 1. tüüpi trombiini retseptoritele (PAR1) ja tüüp 4 (PAR4).

Trombotsüütide aktiveerimisel on positiivseid tagasisidemehhanisme, mida vahendavad kolm retseptorite rühma - ADP P2Y puriini retseptorid.₁ ja P2Y₁₂ (trombotsüütide graanulitest vabanenud aktiveeritud ADP), 5HT_2A-serotoniini retseptorid (see on ka trombotsüütides ja vabanenud nende aktiveerimisel) ja tromboksaani prostanoid A2 retseptorid (TxA₂), mis on moodustatud COX-1 ensüümi osalusel. Trombotsüütide vaheline side toimub fibrinogeeni ja vWF-i osalusel, mis on seotud aktiveeritud aIIbβ3-integriinidega (igal trombotsüütil on umbes 80 000). Trombotsüütide vaheliste sidemete fikseerimist vahendavad ka teised retseptorid, kaasa arvatud kleepuvad molekulid JAM-A ja JAM-C, tegur Gas6 ja afriin. Monotsüütide ja trombotsüütide kleepumine toimub P-selektiivsete trombotsüütide ja selle ligandi PSGL1 osalusel monotsüütide pinnal. Trombi moodustamiseks moodustavad pinna aktiveeritud monotsüüdid, trombotsüüdid ja mikroosakesed. Heakskiidetud trombotsüütide vastased ained on näidatud sinise värviga. Trombotsüütide vastased ained arenguetappidel ja nende sihtmärgid on tähistatud roheliselt. Strateegiad uue aniagregantovi loomiseks on näidatud punaselt.

AK - arahhidoonhape, EP3 - PGE2 retseptor, PDE - fosfodiesteraas, PG - prostaglandiin, PI3Kβ - fosfoinositiid 3 - kinaas β.

I. Trombotsüütide retseptori blokeerijad

a) ADP retseptori blokaatorid

ADP retseptori inhibiitorite molekulaarne sihtmärk on P2Y₁₂-retseptorit. See kuulub G-valkudega seotud retseptorite klassi ja aktiveerub ADP poolt. P2Y aktiveerimine₁₂-retseptor põhjustab vereliistakute AC ja madalamate tasemete inhibeerimist trombotsüütides. See omakorda vähendab VASP valgu fosforüülimist ja viib lõpuks IIb / IIIa retseptorite aktiveerumiseni. Nende aktiveerimine suurendab tromboksaani sünteesi ja pikendab trombotsüütide agregatsiooni. Seega P2Y inhibeerimine₁₂-retseptorid häirivad fibrinogeeni seondumist IIb / IIIa retseptoritega ja avaldavad trombotsüütide vastast toimet [1, 2].

P2Y blokaatorid₁₂-retseptorid on jagatud kahte klassi: tienopüridiin (tiklopidiin, klopidogreel, prasagreel), mis blokeerivad retseptorid pöördumatult ja teiste ühendite derivaadid (kangrelor, tikagrelor, elinogreel), mis toimivad pöörduvalt. Kõik tienopüridiinid on eelravimid, nende aktiivsed metaboliidid moodustavad plasma esteraasid või maksa tsütokroomid [11, 12].

• Tiklopidiin
See on selle rühma esimene ravim ja seda on kasutatud kliinilises praktikas alates 1978. aastast. Tiklopidiin moodustab neli metaboliiti CYP3A4 isoensüümi mõjul, millest ühel on farmakoloogiline toime. Vähendab glükoproteiin IIb / IIIa retseptorite ADP-indutseeritud ekspressiooni. Oluliselt inhibeerib ADP poolt põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni ja takistab samuti kollageeni, trombiini, serotoniini, epinefriini ja PAF-i toimel agregatsiooni madalates kontsentratsioonides. Tiklopidiini trombotsüütide trombotsüütide toime esineb 24... 48 tundi pärast manustamist, saavutab maksimaalse 3-5 päeva pärast, püsib 3 päeva pärast ravi lõpetamist. ADP poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioon naaseb algväärtustele alles pärast 4-8 päeva. Biosaadavus - 80-90%, seos plasmavalkudega - 98%, pooleldi eliminatsiooniperiood - umbes 13 tundi Ravi käigus pikendatakse poolväärtusaeg 4-5 päevani. Kaks kolmandikku tiklopidiini annusest eritub uriiniga, üks kolmandik sapist [1, 5].

Tiklopidiini kõrvaltoimed, mis piiravad selle kasutamist, on neutropeenia ja trombotsütopeenia. Seetõttu asendas tiklopidiin edukalt analoogidega. See põhjustab düspepsiat, seedetrakti verejooksu, maohappe maohaavandit, leukopeeniat, trombotsütopeeniat (ravi esimesel 3-4 kuul on vaja teha vereanalüüs iga 2 nädala järel), suurendab maksaensüümide aktiivsust veres [1, 8, 11].

• klopidogreel
Teine tienopüridiini derivaat, mis on 6 korda tugevam kui tiklopidiin, pärsib trombotsüütide agregatsiooni, blokeerib selektiivselt ja pöördumatult P2Y-d.₁₂-retseptorid. Vähendab glükoproteiin IIb / IIIa retseptorite ADP-sõltuvat ekspressiooni, mis häirib fibrinogeeni seondumist nendega. Kasutatud alates 1998. aastast

Klopidogreeli biosaadavus on 50%, kuna see eemaldatakse enterotsüütidest glükoproteiiniga R. Seos plasmavalkudega on 94-98%. Poolväärtusaeg on 8 tundi Pärast 85% klopidogreeli imendumist soolestikus hüdrolüüsib see karboksülaaside abil inaktiivseks metaboliidiks. Ülejäänud 15% metaboliseerub kiiresti tsütokroomides (peamiselt CYP2C19) kahes etapis, aktiivse metaboliidi (2-oksaklopidogreeli) moodustumine, mis blokeerib konkureerivalt ja pöördumatult P2Y-d.₁₂-retseptorid. Peamine tähtsus on oksüdatsioon koos CYP2C19 osalemisega, selle geeni polümorfism suurimal määral määrab individuaalse vastuse klopidogreelile. Ravim ei ole mõistlik võtta samaaegselt kaltsiumikanali blokaatoritega dihüdropüridiinrühmas, mida oksüdeerivad CYP3A4, samuti prootonpumba inhibiitoritega, mis vähendavad CYP2C19 aktiivsust (välja arvatud pantoprasool ja rabeprasool). Eraldub uriiniga ja sapiga [1, 12, 13].

Agregatsiooni pärssimine algab 2 tundi pärast klopidogreeli suukaudset manustamist annuses 400 mg, maksimaalne toime tekib pärast 4-7 päeva ravikuuri annusega 50-100 mg päevas. Agregatsioon ei taastu kogu trombotsüütide ringluse ajal (7-10 päeva).

Määra südamelihase infarkti, isheemilise insuldi, perifeerse arteriaalse tromboosi, südame-veresoonkonna surma ennetamine ateroskleroosiga patsientidel, diabeet, kellel on anamneesis rohkem kui üks isheemiline sündmus, mitmete veresoonte basseinide kadumine. Klopidogreel takistab tromboosi pärast perkutaanset koronaarset sekkumist, kuigi selle kasutamine on verejooksuriski tõttu piiratud.

Kliinilises praktikas on klopidogreeli ravimisel patsientide vahel individuaalsed erinevused. Erineva ravivastuse mehhanisme selgitatakse järgmiselt. Esiteks, kuna klopidogreel metaboliseerub maksa tsütokroomide poolt, võivad ravimid, mis konkureerivad klopidogreeliga biotransformatsiooniks (näiteks IPP) või inhibeerivad maksa tsütokroomide aktiivsust, vähendada klopidogreeli aktiivsust. Näiteks võib greipfruudimahla (600–800 ml) regulaarne kasutamine oluliselt vähendada klopidogreeli trombotsüütide vastast toimet. Kuigi tsütokroomi inhibiitorite kliiniline tähtsus klopidogreeli toimel jääb kahtluse alla. Teiseks võib klopidogreeli aktiivsus suurendada suitsetamist, arvatavasti klopidogreeli metaboolse aktivaatori CYP1A2 indutseerimise tõttu. Kolmandaks on nõrgestatud aktiivsusega CYP2C19 isovormi üsna levinud variant (umbes 30% eurooplastest, 40% aafriklastest ja> 50% asiaanlastest), mis vähendab oluliselt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset. Neljandaks on tõendeid selle kohta, et trombotsüütide algne reaktsioon ADP-le, mis on tõenäoliselt tingitud P2Y retseptori geeni polümorfismist, mängib olulist rolli klopidogreeli efektiivsuses.₁₂.

Klopidogreel põhjustab harva tiklopidiini seedetrakti häireid, veritsust, leukopeeniat, trombotsütopeeniat, nahalöövet. Klopidogreeli hea ravivastusega patsientidel on kardiovaskulaarsete haiguste tõsiste tüsistuste risk väiksem, kuid verejooksu oht suureneb [1, 5, 10, 13, 16].

• prasugreel
Tienopüridiin, eelravim, pöördumatu P2Y inhibiitor₁₂-retseptorid. See tutvustati ravimiturule 2009. aastal. Erinevus klopidogreeliga on suurem. Prasugreeli aktiivsed metaboliidid moodustuvad soolestiku esteraaside ja vereplasma ja maksa tsütokroomide mõjul, seetõttu on see vähem sõltuv selle aktiivsusest. Võrreldes klopidogreeliga esineb prasugreeli toime kiiremini. Lisaks on prasagreelil suurem biosaadavus ja ravivastuse vähenemine patsientidel. Maksimaalne toime ilmneb 2 päeva pärast, pärast ravimi trombotsüütide katkestamist taastatakse nende funktsioon ka 2 päeva.

60 mg prasagreeli täiskasvanud annusel on suurem klopidogreeli 300-600 mg algannus. Prasugreeli 10 mg säilitusannused on samuti efektiivsemad kui klopidogreeli säilitusannused (75 mg) [10].

Prasugreel on heaks kiidetud tromboosi ärahoidmiseks ACS-i patsientide PCI läbiviimisel. Samuti on ravim näidanud oma efektiivsust müokardiinfarkti riski vähendamisel. Prasagreeli suur trombotsüütide trombotsüütide aktiivsus oli seotud hemorraagiliste tüsistuste riski olulise suurenemisega. Kõrgeim hemorraagiliste komplikatsioonide risk oli patsientide alarühmades, kellel oli varem olnud insult või mööduv isheemiline rünnak, samuti üle 75 aasta vanustel ja kehakaaluga alla 60 kg. Sellega seoses tehakse ettepanek kasutada kehakaaluga patsientidele säilitusannust 5 mg (10 mg asemel). <60 кг [13].

• Ticagrelor
Erinevalt tiklopidiinist ja klopidogreelist on tikagreloor tsüklopentüül-triasolo-pürimidiin ja otsene P2Y antagonist.₁₂-retseptorid. Nagu prasagreel, toimib tikagreloor kiiresti ja on tugevam trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor kui klopidogreel ning põhjustab ka väiksema verejooksu riski.

Tiklagrelor ei ole eelravim ja pärsib trombotsüüte lähtemolekulist, kuigi 30-40% selle aktiivsusest on tingitud metaboliidist (AR C124910XX), mis moodustub tsütokroomide CYP3A4 ja CYP3A5 osalusel. Ravim seondub pöördumatult mitte-konkureeriva saidiga P2Y₁₂-seega on see ADP-st sõltuva trombotsüütide aktivatsiooni allosteeriline regulaator. Võrreldes klopidogreeliga seostub tikagreloor kiirem, stabiilsem ja prognoositavam toime. Lisaks inhibeerib tikagreloor adenosiini tagasihaarde, s.t. tõstab selle taset plasmas. Adenosiin põhjustab selliseid toimeid nagu pärgarterite laienemine, isheemilise ja reperfusiooni kahjustuse vähendamine, põletikulise reaktsiooni pärssimine stressi, negatiivse romotroopse ja kronotroopse toime korral, glomerulaarfiltratsiooni vähendamine ja kopsu C-kiudude stimuleerimine, mis võib põhjustada düspnoed. Kuigi neid toimeid tuleb veel uurida, võivad nad aidata vähendada ACG-ga patsientide suremust, kes said tikagreloori (RCT PLATO). Adenosiin selgitab ka tikagreloori - ekstrasüstoolide kõrvaltoimeid, kreatiniini kontsentratsiooni suurenemist seerumis ja düspnoed (15-22% patsientidest).

Tikagreloori toime ilmneb 30 minuti jooksul pärast manustamist, mille jooksul inhibeeritakse rohkem kui 40% trombotsüütidest. Maksimaalne toime ilmneb 2 tunni pärast. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8-12 tundi, stabiilne kontsentratsioon saavutatakse 2-3 päeva jooksul. Kuna tegemist on pöörduva inhibiitoriga P2Y₁₂-retseptorid, siis ravimi kaotamisega taastatakse trombotsüütide funktsioon kiiremini kui tienopüridiinide kasutamisel. Tikagreloori soovitatav annus on 180 mg üks kord, toetades 90 mg kaks korda päevas suu kaudu.

Tikagreloori toimemehhanism (mis seondub pöörduvalt) nõuab erinevat lähenemist patsientide ravimisel, kellel on tekkinud verejooks. Kui aspiriini või tienopüridiini saavatel patsientidel on piisavalt trombotsüütide ülekandeid, ei saa tikagreloori ja selle ringleva metaboliidi toimet sel viisil kõrvaldada [1].

• Kangrelor
See on ATP analoog, blokeerib pöörduvalt P2Y retseptorid.₁₂ trombotsüüte, ei vaja metaboolset aktivatsiooni, iseloomustab lühike pool eliminatsiooni periood (3-6 minutit), kiire trombotsüütide vastane toime 60 minutit. Seda manustatakse ainult intravenoosselt. Veres on kangreloor defosforüülitud inaktiivseks nukleosiidiks. Kangrelor infundeeritakse veenisse trombotsüütide agregatsiooni erakorraliseks inhibeerimiseks müokardiinfarktis ja PCI-s, samuti juhtudel, kui lühike toime on vajalik näiteks koronaararterite ümbersõidu korral [1, 9, 12].

• Elinogreel
Keemiliselt seotud sulfonüüluurea derivaatidega, pöörduv P2Y antagonist₁₂-retseptorid. Ei vaja metaboolset aktivatsiooni, mis sobib suukaudseks ja intravenoosseks manustamiseks. Efekt areneb väga kiiresti (20 minuti jooksul), maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 4-6 tunni pärast, peaaegu 24 tunni pärast peaaegu täielikult eemaldatud. Poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi. Umbes 60% annusest eritub uriiniga. Kuna see on sulfonüüluurea derivaat, on võimalik (kuid veel uurimata) rist-allergia teiste selle rühma ravimitega (antidiabeetiline, diureetikumid) [12].

b) PAR1 inhibiitorid

Trombiin, mis moodustub koagulatsioonikaskaadi ajal, on tugev trombotsüütide aktivaator kahe tüüpi retseptorite poolt, mida aktiveerivad proteaasid PAR1 ja PAR4. Nende retseptorite stimuleerimine erinevate signaalimolekulide kaudu viib fosfolipaasi p aktiveerumiseni ja adenülaattsüklaasi inhibeerimisele. PAR-1 on inimese trombotsüütide peamine retseptor, see on 10–100 korda suurem afiinsus trombiini suhtes võrreldes PAR-4-ga ja põhjustab kiiremat raku aktivatsiooni. Arvatakse, et see vahendab PAR-1 vereliistakute aktivatsiooni, mis annab patoloogilise trombi moodustumise, samas kui PAR-4 osaleb peamiselt normaalse hemostaasi säilitamises. Seetõttu inhibeerib PAR-1 trombotsüütide retseptorite plokk nende trombiini poolt vahendatud aktivatsiooni, kuid mitte trombiini poolt indutseeritud fibrinogeeni aktivatsiooni, mis on koagulatsiooni kaskaadi viimane etapp. Praegu uuritakse ja rakendatakse 2 sellist antagonisti - vorapaxar ja atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar on sünteetiline 3-fenüülpüridiin, himbatsiini analoog. Allaneelamisel siseneb vorapaxar kiiresti vereringesse, omab suurt biosaadavust ja pikka poolväärtusaega (165–311 h). Woxaxari eliminatsioon toimub peamiselt maksa CYP3A ensüümide osavõtul, ainult 5% vorapaxarist eritub neerude kaudu. Vorapaksar võib esimesel ravinädalal vähendada TRAP-vahendatud trombotsüütide agregatsiooni 80% võrra. Alates sellest ajast selle poolväärtusaeg on pikk, isegi pärast 4 nädala möödumist ravimi kasutamise lõpetamisest jääb 50%. Erinevalt teistest trombotsüütide vastastest ainetest ei mõjuta vorapaxar ADP-vahendatud trombotsüütide agregatsiooni, koagulatsiooni parameetreid ja verejooksu aega.

Vorrapaksar on FDA poolt heaks kiidetud müokardiinfarkti ja perifeersete veresoonte haiguste raviks. Ravim on vastunäidustatud insuldi patsientidele, TIA ja intrakraniaalsetele verejooksudele, sest oluliselt suurendab verejooksu ohtu. Peale selle tekitab povaxari pikk poolväärtusaeg selle trombotsüütide vastase toime neutraliseerimise probleemi (seni, kuni puudub spetsiifiline vastumürk) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Lisaks põhitoimele põhjustab atopaksar muutusi põhipinna retseptorite, sealhulgas glükoproteiini IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektiini ja trombospondiini ekspressioonis. Põhiliselt läbi seedetrakti, 10% süstitud ainest eritub neerude kaudu. Võrreldes poxaxariga on selle poolväärtusaeg plasmas palju lühem - 22-26 tundi, kliiniliste uuringute teine ​​etapp näitas atopaxari ohutust annustes 50, 100 ja 200 mg ning väiksema verejooksu riski võrreldes aspiriiniga. Praegu on kliiniliste uuringute 3. etapis.

Püüakse luua PAR4 antagoniste. Ravim, mis kannab nimetust BMS - 986120, on I faasi kliinilistes uuringutes. Primaatides näitas see klopidogreeliga võrreldavat antitrombootilist toimet, kuid ei mõjutanud hemostaasi [7].

c) IIb / IIIa retseptori antagonistid

Glükoproteiin IIb / IIIa retseptorite aktiveerimine on trombotsüütide agregatsiooni viimane üldine etapp. Glükoproteiin IIb / IIIa retseptorite antagonistid, mis tulenevad lühiajalistest sihtmärkide blokaadist, pärsivad fibriini sildade moodustumist trombotsüütide vahel. Glükoproteiin IIb / IIIa retseptori blokaatorid võib jagada suurteks (abciximab) ja väikesteks (eptifibatiidi, tirofibaani) molekulideks. Nende sihtmärk on trombotsüütide agregatsiooni raja viimane etapp nad konkureerivad von Willebrandi faktori ja fibrinogeeniga glükoproteiin IIb / IIIa retseptoriga seondumiseks.

Abciximab on humaniseeritud antikeha antigeeni seostav fragment hiire monoklonaalsete antikehade, on tsükliline heptapeptiidiks eptifibatiidravi konservatiivsed RGD-järjestust "arginiin-glütsiin-asparagiin" (see jäljendab järjestuse fibrinogeeni), tirofibaaniga on mittevalgupõhine milline ka imiteerib seondumisdomääni fibrinogeeni. Kõiki ravimeid manustatakse ainult intravenoosselt, neid kasutatakse laialdaselt ACS-i ja PCI-ga patsientidel. Kliinilistes uuringutes ACS-iga patsientidel põhjustas glükoproteiini retseptorite glükoproteiin IIb / IIIa blokaatorite antitrombotsüütide ravi intensiivistamine veenisiseselt ja aspiriiniga võrreldes märkimisväärset (keskmiselt 21%) surma ja surmaga mitteseotud tromboosi riski vähenemist. Tulemused saadi enne tienopüridiini derivaatide sisestamist kliinilisse praktikasse. Praegu on glükoproteiin IIb / IIIa retseptori blokaatorite kasutamine piiratud ACS-i sekkumise raviga olukordades, kus on suur tromboosi või müokardi isheemia säilimise risk ja kui DAAT-i teostamine on võimatu (standardsed DAAT-režiimid ei ole vähem tõhusad).

Lisaks trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimisele on neil ravimitel ka antikoagulantne toime, mis avaldub hüübimisaja pikenemises, trombiini moodustumise inhibeerimises ja prokoagulandi trombotsüütide aktiivsuse vähenemises. IIb / IIIa retseptori blokaatorite antikoagulantse toime mehhanismid hõlmavad protrombiini IIb / IIIa retseptoritega seondumise vältimist. Absiximab seondub ka αvβ3 ja αmβ2 integriinidega, kuid selle koostoime kliiniline tähtsus jääb ebaselgeks.

Aktiivselt uuritakse trombotsüütide funktsionaalsust reguleerivate teiste glükoproteiinide farmakoloogilise toime võimalusi. Mitmed von Willebrandi faktori antagonistid, kollageeni retseptori inhibiitorid, glükoproteiin VI ja glükoproteiin Ib on eelkliinilise arengu erinevates etappides [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Kimäärsed antikehad, mis koosnevad glükoproteiini IIb / IIIa hiire antikehade Fab fragmentidest inimese immunoglobuliini konstantse piirkonnaga c7E3. Pöördumatult blokeerib trombotsüütide IIb / IIIa retseptorid (80% 2 tundi pärast veeni). Rikub retseptorite adhesiooni ja agregatsiooni aktivaatorite seondumist - vitronektiini, fibronektiini, von Willebrandi faktorit ja fibrinogeeni. Trombotsüütide trombotsüütide toime kestab 48 tundi (abciximab ladestub seoses trombotsüütidega).

ACS-ga meestel manustatakse koronaarset angioplastikat pidevalt veeni. Ravi on kõige tõhusam, kui veres on kõrge troponiinide ja ligandi CD40 retseptorite tase. Naistel tõuseb südame troponiinide tase veres harvemini, seetõttu on abciximabi terapeutiline toime vähem väljendunud. Ohutu ravi korral kontrollitakse aktiveeritud aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (APTT), hematokriti, troponiini, hemoglobiini ja trombotsüütide taset.

Absiximabi kõrvaltoimed on verejooks, bradükardia, atrioventrikulaarne blokaad, arteriaalne hüpotensioon, iiveldus, oksendamine, pleuraefusioon, kopsupõletik, perifeersed tursed, aneemia, leukotsütoos, trombotsütopeenia, allergilised reaktsioonid (enne anafülaktilist šoki).

• Eptifibatid
Sünteetiline tsükliline peptiid (6 aminohapet deaminotsüsteiini jäägiga). Pöördavalt blokeerib trombotsüütide IIb / IIIa retseptorid. 4 tundi pärast infusiooni lõpetamist taastatakse agregatsioon 50% võrra. Märkimisväärne mõju protrombiini ajale ja aPTT-le. Suhtlemine plasmavalkudega - 25%. Enamik neerudest eritub muutumatul kujul ja metaboliitidena, poolväärtusaeg on 2,5 tundi, Epifibatid valatakse veeni boolusena, seejärel tilgutatakse 12... 72 tundi MI ja ebastabiilse stenokardiaga, samuti kahjustatud arteri trombootilise ummistumise vältimiseks. PCI ägedaid isheemilisi komplikatsioone, sealhulgas intrakooraalset stentimist. Eptifibatida võimaliku verejooksu ja trombotsütopeenia kasutuselevõtuga [9, 11].

Abtsiksimab ja eptifibatiid on vastunäidustatud ülitundlikkuse, verejooksu, aju vereringe (sh anamneesis), hüpertensiooni, hemorraagilise diateesi, vaskuliidi, trombotsütopeenia, ulatusliku kirurgia ja traumade korral viimase 1,5 kuu jooksul. Kaudsed antikoagulandid tühistatakse 7 päeva enne kavandatud abciximabi ja eptifibatiidi infusiooni. Resistentsus võib tekkida IIb / IIIa retseptori polümorfismi tõttu. Mõnel patsiendil paiknevad IIb / IIIa retseptorid trombotsüütide tsütoplasmas ja need ei ole kättesaadavad abcixababi ja eptifibatiidi toimeks, kuid neid aktiveerivad fibrinogeen ja trombiin.

• Tirofibaan
See on mittepeptiidse iseloomuga türosiini derivaat. Efekti algus on kiire, nagu ka selle lõpetamine. Plasma eliminatsiooni poolaeg on umbes 2 tundi. See on kõrge spetsiifilisusega IIb / IIIa retseptorite suhtes, kuid madal afiinsus. Eritub muutumatul kujul neerude kaudu. Eptifibatiid ja tirofibaan kombineeritakse ASA ja hepariinipreparaatidega [9, 11].

IIb / IIIa antagonistid suukaudseks manustamiseks (hemilofibaan, orbofibaan, sibrafibaan, lotrafibaan) olid kliinilistes uuringutes ebaefektiivsed ja neil oli suur trombotsütopeenia oht [14].

Tabel 2. Glükoproteiin IIb / IIIa retseptori blokaatorite võrdlusnäitajad.

Ii. Trombotsüütide ensüümi inhibiitorid

a) Fosfodiesteraasi inhibiitorid (PDE-d)

• Dipüridamool
Püridopürimidiini derivaat, trombotsüütide ja vasodilataator. Dipüridamool inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni mitmete mehhanismide kaudu: inhibeerib PDE-d, blokeerib adenosiini tagasihaarde (mis toimib A-le).₂-vereliistakute retseptorid ja aktiveerib adenülaattsüklaasi) ja inhibeerib tromboksaan A2 sünteesi. Adenosiini deaminaasi ja fosfodiesteraasi III inhibeerimine suurendab dimiridamooli endogeensete trombotsüütide agensite - adenosiini ja cAMP sisaldust veres, stimuleerib prostatsükliini vabanemist endoteelirakkude poolt, pärsib endoteeli poolt ATP püüdmist, mis suurendab selle sisaldust trombotsüütide ja endoteeli piiril. Dipüridamool inhibeerib trombotsüütide adhesiooni suuremal määral kui nende agregatsioon ja pikendab trombotsüütide ringluse kestust. Laiendab pärgarterite arterioole, mistõttu võib koronaarhaigusega patsientidel põhjustada "röövimise sündroomi". Mõõdukalt vähendab süsteemset vererõhku.

Biosaadavus - 37–66%, seos plasmavalkudega - 91–99%. Maksaga muudetakse dipüridamool inaktiivseteks glükuroniidideks, mis eemaldatakse sapist, 20% annusest on kaasatud enterohepaatilisse vereringesse. Ravimi pooleldi eliminatsiooni periood esimeses faasis on 40 minutit, teisel - umbes 10 tundi, mis võimaldab teil seda võtta ainult kaks korda päevas (modifitseeritud vabanemise vormis).

Dipüridamooli on ette nähtud aju vereringe isheemiliste häirete raviks ja ennetamiseks, düscirculatory entsefalopaatia raviks, arteriaalse ja veenitromboosi ennetamiseks. Ravimit kasutatakse (mõnikord varfariiniga), et ennetada südameklapi väljavahetamisega ja insuldi sekundaarse ennetamisega seotud operatsioonijärgseid tüsistusi.

Dipüridamooli kasutamisel on kõige sagedasem kõrvaltoime peavalu, harvem - pearinglus, hüpotensioon. Dipüridamool on vastunäidustatud individuaalse talumatuse, müokardiinfarkti, ebastabiilse stenokardia, koronaararterite ateroskleroosi, CHF, arütmiate, arteriaalse hüpotensiooni, kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse, maksa ja neerude halvenemise, verejooksuga haiguste korral [1, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7

• Pentoksifülliin
Teobromiini struktuurset analoogi sisaldav dimetüülksantiini oksigenüülderivaat. Nagu teisedki ksantiinid, inhibeerib see fosfodiesteraas III, IV ja V isoensüüme ja inhibeerib cAMP inaktiveerimist.

CAMP akumulatsiooni kaasneb vasodilatatsioon, mõõdukas südamelöögisageduse tõus, diureesi suurenemine, trombotsüütide ja erütrotsüütide agregatsiooni vähenemine. Pentoksifülliini kõige olulisem toime on punaste vereliblede deformeeruvuse parandamine. Pentoksifülliini mõjul aktiveerub glükolüüs erütrotsüütides, mis suurendab elastsusfaktorite sisaldust. Sellised tegurid on difosfa-glütseraat (vähendab erütrotsüütide spektri tsütroskeletooni komponendi afiinsust kontraktiilse valgu aktiiniga) ja ATP-d (hemoglobiini seondumine).

Pentoksifülliin, mis hoiab ära kaaliumiioonide kadumise erütrotsüütide poolt, annab resistentsuse hemolüüsile. Pentoksifülliini ravis toimub vere reoloogiliste omaduste paranemine 2-4 nädala jooksul. See hilinenud toime tuleneb ravimi mõjust mitte tsirkuleerivatele punastele vererakkudele, vaid luuüdi erütropoeesi rakkudele.

Pentoksifülliin imendub soolest hästi. Maksimaalne kontsentratsioon veres registreeritakse 2–3 tunni pärast, maksas tekib seitse pentoksifülliini metaboliiti, millest kahel on antiagregaatne toime. Metaboliidid erituvad uriiniga. Pentoksifülliini pooleldi kõrvaldamise periood on 1 tund [1]. Pentoksifülliini peamine kasutusala on perifeersete arterite haiguste ravi, peamiselt katkendlik haigus. Efektiivsuse seisukohast on pentoksifülliin märkimisväärselt halvem kui Cilostazol, mistõttu seda kasutatakse selle talumatuse korral [4].

Pentoksifülliini kõrvaltoimed suukaudselt: söögiisu kaotus, iiveldus, kõhulahtisus, pearinglus, näo punetus, südamepekslemine, tahhükardia, uimasus või unetus, naha allergilised reaktsioonid. Arteriaalse ja intravenoosse infusiooni korral vähendab pentoksifülliin vererõhku. Suurtes annustes võib see põhjustada verejooksu. Pentoksifülliin on vastunäidustatud verejooksuks, aju ja võrkkesta verejooksuks, müokardiinfarktiks, ebastabiiliks stenokardiaks, aju ja südame ateroskleroosiks.

Dipüridamool on ebapiisavalt uuritud ravim. Dipüridamooli vasodilatatiivne toime on intaktsetes rakkudes tugevam, kuna see sõltub otseselt vastusest adenosiinile, mille tagasihaardet inhibeerib dipüridamool.

CRP, C-reaktiivne valk; MCP-1, monotsüütide kemoattarget valk 1; NF-KB, tuumafaktor κB; sCD40L, lahustuv trombotsüütide ligand CD40; vWF, von Vllebrandi tegur.

• Cilostazool
Selektiivne PDE3 inhibiitor. CAMP taseme tõus suurendab PKA aktiivsust, mis kaudselt inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. PKA hoiab ära ka müosiini kerge ahela aktiveerimise, andes seega vasodilataatori efekti. Lisaks pärsib cAMP taseme tõus kaltsiumi sisenemist rakkudesse, nende migratsiooni, proliferatsiooni ja rakuvälise maatriksi sünteesi. Ravimil on antitrombotsüütide, vasodilataatorite ja antimitogeensete toimetega (pärsib veresoonte MMC proliferatsiooni). Summutab trombotsüütide agregatsiooni tugevamalt kui tiklopidiin ja aspiriin.

Cilostazooli 50 ja 100 mg annused. Soolest imendub aeglaselt plasmakontsentratsioon 2-4 tunni jooksul. Aktiivselt seondub albumiiniga (95%). Võtke 30 minutit enne sööki või 2 tundi pärast sööki. Maksimaalne antitrombotsüütide toime areneb 3... 6 tunni pärast. Maksa tsütokroomide poolt metaboliseeritud CYP3A4 ja CYP2C19. Metaboliidid erituvad neerude kaudu, eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11–13 tundi. Kui neeruhaigus ei vaja annuse kohandamist.
FDA poolt heakskiidetud vahelduva klaudikatsiooni raviks uuritakse selle kasutamist insultis ja PCI-s.

Tsütostasooli kõrvaltoimed - seedetrakti sümptomid, nahalööve, peavalu - esinevad 15% patsientidest, mis võivad põhjustada ravimi võtmise lõpetamist. Cilostazool ei suurenda verejooksu ja suremuse riski. Nagu dipüridamooli puhul, põhjustab vasodilatatsioon hüpotensiooni ja tahhükardiat [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibiitor ja PDE. On näidanud sarnast aspiriini efektiivsust müokardiinfarkti ja insultiga patsientide vaskulaarsete sündmuste ennetamisel. Ravimit uuritakse ikka veel [7].

b) tsüklooksügenaasi inhibiitorid (COX)

• Aspiriin
Aspiriin (atsetüülsalitsüülhape, ASA) on kõige populaarsem trombotsüütide tõrjevahend, mida on ette nähtud südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks. Juba üle 50 aasta kuni tänase päevani jääb see trombotsüütide trombotsüütide ravi aluseks. Ravimi peamine eelis on odav.

Toimemehhanism
Tromboksaan A2 (TxA2) on tugev pro-agent ja sünteesitakse ensüümi tsüklooksügenaasi (COX) osalusel. Aspiriin blokeerib pöördumatult ja valimatult COX-i, mis on peamine ensüüm prostaglandiinide ja TxA2 sünteesil, atsetüülides seriini jääki COX katalüütilises piirkonnas [10].

Kehas on COX-i kaks peamist isovormi (moodustatud alternatiivse splaissimise tulemusena) - COX-1 ja COX-2 [7]. Atsetüülimine toimub seriini 529 asendis COX-1 ja seriinis 516 COX-2-s.

COX-1 on konstitutiivne vorm ja vastutab prostaglandiinide füsioloogiliselt oluliste funktsioonide eest (silelihaste tooni reguleerimine, lima eritumine mao seina poolt, trombotsüütide agregatsioon).
COX-2 on indutseeritav isovorm, mis hakkab aktiivselt toimima sellistes protsessides nagu põletik. Muide, kõik mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on COX-i blokaatorid ja nende jaoks on soovitav selektiivne COG-2 inhibeerimine.

COX-1 trombotsüütidel on oluline funktsioon võimsa proagregant-tromboksaani A2 sünteesimisel (prostaglandiin H2 kaudu). Seetõttu põhjustab COX-1 inhibeerimine sobivat ravi (trombotsüütide trombotsüütide aspiriini korral) ja kõrvaltoimeid. Endoteel sünteesib omakorda PG I2 - protsessi, mis on vähem tundlik aspiriini suhtes ja mida teostab peamiselt COX-2. Madalad aspiriiniannused inhibeerivad selektiivselt COX-1-d, pakkudes trombotsüütide vastast toimet, samal ajal kui suured annused inhibeerivad COX-1 ja COX-2, pakkudes põletikuvastast ja analgeetilist toimet. Seetõttu on väikestel aspiriiniannustel piiratud mõju PG I2-sõltuvatele funktsioonidele, nagu vererõhu reguleerimine, neerufunktsioon ja interaktsioon diureetikumide ja AKE inhibiitoritega. 30 mg aspiriini päevane annus on piisav TxA2 sünteesi edukaks pärssimiseks 1 nädala jooksul [1, 2, 10, 12].

Tromboksaan A2 sünteesi vähenemine toimub järk-järgult, kuna ensüüm on blokeeritud kõigis trombotsüütides. Tromboksaani A2 sünteesi vähendamisega väheneb tromboksaan A retseptorite aktiveerimine.₂ ja prostanoidide trombotsüütide retseptorid. Maksimaalne toime saavutatakse aspiriini manustamisel annuses 75-100 mg, annuse edasine suurenemine ei põhjusta toime suurenemist. Kuna aspiriin blokeerib ainult COXi, ei kõrvalda see trombotsüütide aktivatsiooni ADP ja trombiini poolt [8].

Aspiriini terapeutiline toime on tagatud mitte ainult tromboksaani A sünteesi pärssimisega₂ trombotsüütides, aga ka teiste omaduste poolest - põletikuliste tsütokiinide, ROS ja kasvufaktorite sünteesi vähenemine, suurenenud fibrinolüüs ja koagulatsiooni pärssimine. Need toimed sõltuvad annusest [12, 13].

Aspiriin imendub seedetraktis passiivse difusiooniga kiiresti. Biosaadavus on 45-50% ja jääb sellel tasemel isegi korduva manustamise korral, kuid see on märgatavalt väiksem soolestikus lahustuva kestaga ravimvormides. Maksimaalne plasmakontsentratsioon ilmneb 30 minuti pärast (ja 4 tunni pärast Lekis. Kooridega vormid). Kuna ASA blokeerib ensüümi pöördumatult, võimaldab see seda võtta üks kord päevas, hoolimata kiirest poolväärtusaegumisperioodist (15-20 minutit). Trombotsüütide funktsiooni taastamine pärast aspiriini ärajätmist on otseselt seotud vereliistakute eluiga (kuna aspiriin blokeerib ensüümi pöördumatult). Iga päev tekitavad megakarüotsüüdid umbes 10–12% uutest trombotsüütidest, nii et normaalse CMC-funktsiooniga patsientidel võib 2–3 päeva jooksul pärast viimast aspiriiniannust paraneda peaaegu algne hemostaasi tase, kuigi see aeg võib varieeruda. Trombotsüütide kiire liikumiskiirus esineb teatud põletikuvastastes seisundites (nagu ACS ja diabeet), mis võib eelkõige selgitada aspiriini resistentsuse nähtust. Seda saab võidelda aspiriini võtmisega 2 korda päevas, mitte üks kord päevas, kuigi ei ole veel tõestatud, kas see strateegia võib tegelikult parandada diabeediga patsientide ravivastust aspiriinile [12].

Kõrvaltoimed
Aspiriini peamine kõrvaltoime on seedetrakti verejooks, kuigi seda riski on võimalik vähendada IPP-ga. Mõnedel patsientidel esineb aspiriiniresistentsuse probleem [10, 13].

Koostoime
Samaaegne kohtumine koos teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (ibuprofeen, naprokseen) võib vähendada aspiriini efektiivsust konkurentsi tõttu COX-1 aktiivse keskusega [10].

Kliiniline efektiivsus
Aspiriini pikaajalist efektiivsust kardiovaskulaarsete haiguste ennetamisel kõrge aterotrombootilise riskiga patsientidel on hästi uuritud.

Aspiriin vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste riski 22%, sealhulgas suremust. ACS-iga on aspiriin esimese rea ravi, vähendades suremust 23% võrra 5 nädala jooksul. Lisaks sellele on aspiriinil MI kõrvalprofülaktika, mis vähendab MI suhtelist riski 25% võrra [11]. ACS-i patsientidel soovitatakse 150–325 mg aspiriini närida kiirema toime alguseni. Madala ja suure annuse aspiriini toime vahel ACS-i läbinud patsientidel ei ole erinevust, kuid väikesed annused (80-100 mg) põhjustavad veritsust palju harvemini. Aspiriini võib manustada ka intravenoosselt väikestes annustes, kui sellisele manustamisviisile on antud luba [12].

Kliinilised uuringud on näidanud olulist paranemist stabiilse isheemilise südamehaigusega patsientide prognoosil aspiriini ravis võrreldes platseeboga, suremuse vähenemisega ja MI riskiga ebastabiilse stenokardiaga patsientidel, suremus vaskulaarsetest tüsistustest ägeda MI korral. Kinnitati väikeste (75 kuni 150 mg päevas) ASA annuste efektiivsus aterotrombootiliste tüsistuste primaarseks ja sekundaarseks ennetamiseks.

Aspiriin on seni olnud esimene valik antitrombotsüütide raviks patsientide ravimisel, kellel on stabiilne koronaararterite haigus, ja kohustusliku komponendina kahekordse trombotsüütide trombotsüütide ravis ägeda koronaarsündroomi (ACS) korral ning pärast plastikat ja koronaararterite stentimist. ASK kasutamise taustal säilib siiski suur intraarteriaalse tromboosi risk, mis on tingitud võimalikust resistentsusest aspiriiniga, samuti liigset trombotsüütide aktiivsust, mida hoitakse sõltumatult TXA-st.₂ mehhanismid [2].

Madalad aspiriiniannused koos P2Y blokaatoritega₁₂-ACS ja ACS / PCI antitrombotsüütide ravi aluseks on retseptorid [6]. Trombotsüütide trombotsüütide ravi vähendab ka südame-veresoonkonna häireid MI-ga patsientidel (25–30%). Mõju suurus on ligikaudu 50 mg kuni 1500 mg annuste puhul sama, samas kui toksilisus (näiteks seedetrakti verejooksu suurenenud risk) on annusest sõltuv.

Aspiriin (50-350 mg päevas) on soovitatav USA insultide juhiste kohaselt kui isheemilise insuldi sekundaarse vältimise ja TIA (IA-klassi soovitus) esialgne näitaja. Alternatiivina on võimalik kombineerida aspiriini koos dipüridamooliga (200 mg päevas) (klass IB).

Tromboksaani A retseptori antagonistid₂.

Arvestades, et aspiriin inhibeerib ainult TxA sünteesi₂, teised tromboksaani retseptorite aktiveerimise variandid jäävad, nagu ühendid nagu endoperoksiidid, prostanoidid ja isoprostaanid, mis sünteesitakse COX-sõltumatute radade kaudu. Sellest tulenevalt oleks tromboksaani retseptorite pärssimine otse trombotsüütidel soodsam strateegia. TR-retseptori blokaatorite teiseks eeliseks on COX-2 funktsiooni säilitamine endoteelotsüütides, mille tulemusena ei häirita prostatsükliini tootmist [13].

Viimastel aastatel on välja töötatud mitmeid tromboksaani retseptori antagoniste: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) ja TR-retseptori blokaatorid, täiendavalt TxA inhibeerimist₂-süntaas (pikotamiid, chaingrel ja EV-077). Hoolimata esialgsete faaside uuringutes tehtud headest tulemustest ei ole TR-retseptori antagonistid olnud suuremates uuringutes piisavalt tõhusad. Nende ainete antitrombootiline, kardioprotektiivne ja antiaterogeenne toime, mida on näidatud katses, ei ole kliinilistes uuringutes kinnitatud [2]. Niisiis, ükski TR-retseptorite inhibiitoritest ei osutunud südame-veresoonkonna haiguste primaarses ja sekundaarses profülaktikas efektiivsemaks kui aspiriin.

• Terutroban on TxA retseptorite pöörduv selektiivne inhibiitor₂ - laboratoorsetel loomadel põhjustas annusest sõltuv trombi moodustumise aja tõus, kuid see ei põhjustanud müokardiinfarkti ala vähenemist isheemia-perfusiooni mudelis. Tetrrobani kliinilised eelised efektiivsuse või ohutuse osas (suurenenud verejooksu risk) võrreldes aspiriiniga ei näidanud ka seda. Kaks uut tromboksaani retseptorite inhibiitorit (Z-335 ja BM-573) on prekliinilise uuringu erinevates etappides ning nende kliinilise kasutamise väljavaated pole veel teada [2, 5, 7].

Pikotamiid oli ka paljutõotav ravim, see vähendas diabeediga patsientide suremust ja perifeersete arterite haigusi 2 aastat, ilma et see suurendaks verejooksu riski.

Ridogreel ei olnud efektiivsem kui aspiriin ACS-is ja MI-s. EV-077 näitas trombotsüütide aktiivsuse olulist vähenemist tervetel vabatahtlikel ja diabeetikutel, praegu on see 2. faasi kliinilistes uuringutes [8].

Kahekordne trombotsüütide trombotsüütide ravi (DAT või DAAT, kahekordne vereliistakute vastane ravi DAPT)

Tänapäeval on teatavaid kliinilisi olukordi, mida iseloomustab trombootiliste komplikatsioonide kõrge risk ja mis nõuavad trombotsüütide vastaste ravimite kombinatsiooni kasutamist koos ASA ja P2Y retseptori antagonisti rühma ravimite kombinatsiooniga.₁₂ (klopidogreel, tikagreloor, prasugreel jne). See kombinatsioon oli eriti efektiivne nii ägeda koronaarse sündroomiga patsientidel kui ka perkutaanse koronaarse sekkumise läbinud patsientidel. Kliinilises praktikas on kõigi võimalike võimaluste hulgas kõige sagedamini kasutatav ASA ja klopidogreeli kombinatsioon. Selle konkreetse kombinatsiooni kasutamine on tähistatud terminiga „kahekordne antitrombotsüütide ravi”, mis moodustab täna aluse ACS-i ja PCI-ga patsientide raviks.

Suur hulk teste on näidanud, et aspiriini ja antagonisti P2Y kombinatsioon₁₂-retseptoril on suurem trombotsüütide vastane toime kui aspiriinil. See viis klopidogreeli massiivse kasutamiseni. Lisaks kasutatakse DAT-s prasagreeli ja tikagreloori, neil on suurem toime, kuigi suurem verejooksu oht. Glükoproteiin IIb / IIIa retseptori blokaatorite kliiniline kasu selles kombinatsioonis on küsitav ja neid kasutatakse rohkem erakorralise ravi ja PCI vahendina. Kombinatsioonis aspiriiniga on vorapaxar näidanud oma efektiivsust, kuid selle kasutamine on piiratud veritsuse riski tõsise suurenemise tõttu [11].

Tänapäeva rahvusvahelistes suunistes soovitatakse lisada DANile prootonpumba inhibiitoreid, mis vähendavad hemorraagilist riski patsientidel, kellel on anamneesis ülemine seedetrakt. Selle rühma ettevalmistused on vajalikud ka inimestele, kellel on mitu riskitegurit gastrointestinaaltrakti verejooksu tekkeks, kes vajavad trombotsüütide vastast ravi. Hiljuti avaldatud vaatlusuuringute metaanalüüsi tulemused ja randomiseeritud kontrollitud uuringute erianalüüsi tulemused näitavad, et IPP võtmine vähendab verejooksu riski 41% võrra ja surmaohu 18% võrreldes ravimite puudumisega selles rühmas.

Siiski võivad PPI-d mõjutada klopidogreeli antitrombotsüütide toime raskust, vähendades selle aktiivse metaboliidi teket. FDA ja EMA andsid hoiatusi PPI võimalike kliiniliste mõjude ja nende farmakokineetiliste koostoimete kohta. Enamik metaanalüüsi kaasatud patsiente võttis omeprasooli, mis on kõige tugevam CYP2C19 inhibiitor IPPde seas [10].

Kolmanda ravimi lisamine
Vaatamata DAT-i väljendunud agregatsioonivastasele toimele, areneb mõnedel patsientidel isheemiline kahjustus, mis muudab vajalikuks teiste trombotsüütide aktiveerimise viiside blokeerimise. Trombotsüütide aktiveerimise kõige olulisem ühend on trombiin. On oluline, et trombiini tase jääks pärast ACS-i suurenemist ja seega on trombiini toime blokeerimine oluline strateegia kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamiseks DAT-i saanud patsientidel. On kaks lähenemisviisi: trombiini mõju kaudne moduleerimine PAR-1 retseptorite blokaadi poolt ja trombiini või trombiini otsene pärssimine ja muud koagulatsioonikaskaadi kohal olevad tegurid. Kaudseid trombiini inhibiitoreid on kasutatud pikka aega. K-vitamiini antagonistide ajastul, mis vaatamata nende ilmsele efektiivsusele omavad mitmeid olulisi puudusi. NAOK-i tekkimine on selles suunas hoogustanud uut elu, eriti teatud olukordades on võimalik DAT-i ja rivaroksabaani kombinatsioonid [8].

Tabel 3. Soovitused ESC 2017 DAPT jaoks.

Lugege DATi kohta viimases ESC juhendis [15].

Verejooksu ennetamine ja ravi

Verejooksu ennetamise põhistrateegia on individuaalne ravi, mis hõlmab verejooksu riskitegurite, juurdepääsuteede, dooside valiku, IPP kasutamise ja P2Y inhibiitori õige valiku hindamist.₁₂-retseptorid [15].

P2Y inhibiitorite väljendunud ja veenvaid antitrombotsüütide toime tõttu₁₂-üha enam tehakse ettepanek lõpetada aspiriini kasutamine pärast haiguse ägeda faasi ja jätkata monoteraapiana ainult prasugreeli või tikagreloori kasutamist. P2Y blokaatorite efektiivsus₁₂-isheemiliste sündmuste sekundaarse ärahoidmise retseptorid olid kõrgemad aspiriinid, kuigi need olid madalamad kui kombinatsioon [8].

Arutatakse fibrinolüütikumide ja aspiriini ühist kasutamist - see kombinatsioon ei suurenda tromboosi riski ja takistab verejooksu operatsioonil patsientidel, kellel on suur verejooksu oht. Tugeva verejooksu ja traditsiooniliste meetmete ebaefektiivsuse korral võib kasutada rekombinantset VII faktorit, kuigi see võib põhjustada verehüüvete suurenenud riski, eriti veresoonkonna haigustega patsientidel [10].

Trombotsüütide vastase ravi jälgimine

Oluline küsimus on vajadus jälgida trombotsüütide vastaseid aineid kasutavaid patsiente. See võib olla kasulik trombotsüütide vastaste ravimite annuse reguleerimiseks ja komplikatsioonide riski vähendamiseks. Antitrombotsüütide ravi tõhususe ja ohutuse hindamiseks soovitatakse kasutada erinevaid meetodeid, kõige levinumad on:

• trombotsüütide agregatsiooni määramine optilise meetodi järgi vastavalt sündimusele agonistide - ADP ja arahhidoonhappe juuresolekul;
• "kiire" testid: PFA-100 süsteem (trombotsüütide funktsiooni analüsaator), VerifyNow, Plateletworks;
• stabiilse metaboliidi TXA määramine₂ -11-dehüdrotromboksaan B2 uriinis.

Vastavalt kaasaegsetele kliinilistele soovitustele ja spetsialistide konsensusele võib DAT-i saavatel patsientidel mitmetes kliinilistes olukordades soovitada PAF-i (trombotsüütide agregatsiooni võime) testimist. Kuid PAF-i kontrolli võimalikkuse, vajalikkuse ja tõhususe küsimus kõigil, eranditult trombotsüütide vastast ravi saavatel isikutel on endiselt uuringu küsimus.
Optiline agromeetria on siiski FAT-i hinnangute „kuldstandard”, vaatamata erinevate operaatorite ja reaktiivide keerukusele, maksumusele ja reprodutseeritavuse puudumisele. Seda meetodit kasutatakse ASC, P2Y blokaatorite mõju hindamiseks.₁₂ GP IIb / IIIa retseptori ja inhibiitorite retseptorid.

OA meetod põhineb trombotsüütide aktiveerimise in vitro stimuleerimisel agonistide agregatsiooni (ADP, arahhidoonhape, kollageen, adrenaliin) juuresolekul. Trombotsüütide aktiveerimine viib trombotsüütide agregaatide moodustumiseni ja plasma proovi läbilaskvuse suurenemiseni, mida hinnatakse fotospektromeetriga. Kaasaegsete kaubanduslike agregomeetrite loojad püüavad ületada selle meetodi puudused. PAF-i uurimismeetodeid saab kasutada kõrge riskiga patsientide tuvastamiseks, kuid nende kasutamine trombotsüütide trombotsüütide ravi isikupärastamiseks nõuab täiendavaid uuringuid, sealhulgas ulatuslikes uuringutes. On välja töötatud arvukalt „kiire“ (kiire) PAF-i hinnanguid, mis on nende võimete poolest võrreldavad optilise agregomeetriaga (OA) ja on kasutatavad (näiteks OA poolt määratud trombotsüütide inhibeerimise tase korreleerub VerifyNow abil saadud tulemustega P2Y₁₂) ja voolutsütomeetria ning omavahel. Trombotsüütide trombotsüütide ravi kontrolli allikas 3 on palju üksikasjalikum.